帕金森病为慢性进行性神经系统运动障碍疾病，其病理改变主要为黑质内多巴胺能神经元减少以及残存神经元内路易小体形成，进而出现以运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态不稳为主要表现的一组疾病。帕金森病通常进展缓慢，多数患者在门诊定期复诊调整用药方案，但少数情况下患者可能出现急性高热伴意识障碍，需要急诊处理，尤其是病程长、伴运动波动或异动症、伴认知功能下降或精神症状以及联合应用多种调节脑内神经递质药物的患者，容易出现帕金森病急性高热综合征。本文对帕金森病急性高热综合征，包括神经恶性综合征、帕金森病高热综合征、帕金森病异动高热综合征和5-羟色胺综合征的好发因素、临床表现、诊断和治疗进行了归纳、总结，为该病的早期诊断、早期治疗提供依据，以降低病死率，避免不良后果发生。

神经恶性综合征为应用某些抗精神病药物（多巴胺受体阻断剂）后出现的以高热、意识障碍、肌强直和自主神经功能障碍为主要表现的急性综合征，严重时可能危及生命。

不同研究[1-5]发现的神经恶性综合征发病率不尽相同，这与人种不同、诊断标准的更新、药物的更新换代以及应用的研究方法不同相关。神经恶性综合征好发于服用抗精神病药物初期，约66%发生在1周之内，少数发生在1个月内，极少数在服药数月甚至数年后发病[6]，调整抗精神病药物剂量或大剂量应用也容易引发神经恶性综合征。一项回顾性研究[7]表明，与服用的抗精神病药物剂量相比，药物种类与神经恶性综合征的发生关系更密切。既往研究[8]认为，经典型抗精神病药物诱发神经恶性综合征的可能大于非经典型药物，但随着药物种类的更新和变化，非经典型抗精神病药物引发的神经恶性综合征亦不少。根据加拿大药物不良反应线上数据库统计，在1990年至2012年间，常见的引起神经恶性综合征的经典型抗精神病药物主要包括氟哌啶醇等，非经典型抗精神病药物主要包括利培酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平等[9]。

帕金森病晚期可能出现精神障碍，在去除诱因和常规调整抗帕金森病药物无效后，可给予患者抗精神病药物治疗，因此这部分患者可能出现神经恶性综合征。另外，联合应用2种及以上抗精神病药物或者联合应用抗抑郁药物、情感稳定剂或者抗帕金森病药物时，患者更容易出现神经恶性综合征[9-10]。既往研究提示，神经恶性综合征好发于20~50岁男性，然而随着老年人应用抗精神病药物的增加，药物种类的更新，神经恶性综合征目前好发于各个年龄段的患者。有神经恶性综合征既往病史、共病多的患者容易出现神经恶性综合征，这可能与基因易感性相关[11]。同时，高温高热环境或严重脱水容易诱发神经恶性综合征[9-10]。神经恶性综合征发病机制可能与中枢神经系统内多巴胺D2受体阻断，导致多巴胺能相对不足、去甲肾上腺素能相对过量、多种递质失衡有关[6, 9]。

神经恶性综合征核心症状包括发热、肌强直、意识改变和自主神经功能障碍[6, 9-10]。发热通常表现为持续性高热，不伴有寒战，常规退热药物治疗效果不佳。肌强直表现为全身肌张力增高，通常双侧对称，严重时出现角弓反张，面部和咽喉部肌张力增高可引起眼睑痉挛、眼球震颤、吞咽困难、构音障碍等。意识改变常表现为谵妄、定向力障碍、躁动，存在一定波动性，严重的意识障碍可致昏迷。自主神经功能障碍表现为心率增快、血压升高或波动、出汗增多（与常规出汗不同，偏油腻）、呼吸急促、尿便失禁、流涎等。

神经恶性综合征尚缺乏特异性实验室检查支持诊断。血清肌酸激酶明显增高为相对特异性改变，同时需要排除其他可能导致肌酸激酶增高的因素，如肌内注射药物、肢体约束等。另外，白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率等一些急性应激指标可能增高，血清学检测可能发现高代谢状态、离子紊乱、酸碱失衡等。这些指标不具有诊断特异性，为鉴别诊断，需完善颅脑影像学检查和腰椎穿刺，排查中枢神经系统血管病及感染、代谢、中毒等。

神经恶性综合征为排他性诊断，其中服药史非常重要，包括服用药物种类和剂量、开始服用或调整剂量时间以及用药方式等。患者出现下列症状时，提示医生需高度警惕神经恶性综合征：初始服用抗精神病药物、调整药物剂量或种类的患者在3 d内出现持续高热，体温超过38 ℃；肌强直；肌酸激酶增高超过上限4倍以上；意识改变；出现自主神经功能障碍症状中的2项以上；排除中枢神经系统感染、锂中毒、致死性紧张症、中枢性抗胆碱综合征、恶性高热、5-羟色胺综合征、中暑等[6, 9, 12-14]。自主神经功能障碍症状包括：（1）收缩压或舒张压较基础血压增高25%；（2）24 h内血压波动大，收缩压波动 > 25 mmHg或舒张压波动 > 20 mmHg；（3）出汗增多；（4）尿便失禁；（5）高代谢状态，心率超过基础心率25%且呼吸频率超过基础频率50%。

疑似神经恶性综合征的患者应立即停用可疑药物，评估和监测各重要脏器功能，给予支持治疗，预防并发症出现。针对高热，退热药物效果有限，应积极物理降温，维持环境温度不超过21~23 ℃；纠正离子紊乱和酸碱失衡，碱化尿液有助于肌红蛋白排出，适当利尿治疗，避免横纹肌溶解、肾小管堵塞导致肾功能衰竭；半卧位，预防吸入性肺炎，避免反流和呛咳，意识障碍患者建议鼻饲饮食；高血压患者建议应用钙离子通道阻滞剂降压；建议应用低剂量低分子肝素预防深静脉血栓和肺栓塞[6, 9]；轻症患者（心率低于100次/min，体温低于38 ℃）可给予劳拉西泮0.5~1 mg，间隔4~6 h可重复给药1次，以降低肌张力，但应用苯二氮卓类药物时需注意呼吸抑制风险。关于是否给予患者特殊药物作为一线治疗尚存在争议，有研究[15]提示一般支持治疗联合特殊药物治疗能缩短病程，其中主要包括丹曲林和溴隐亭。中度患者（心率100~120次/min，体温不超过40 ℃）可考虑应用溴隐亭，溴隐亭为多巴胺受体激动剂，建议小剂量2.5 mg（3次/d）起始，2.5~7.5 mg/d剂量递增，最高可达45 mg/d。期间如有恶心、呕吐或意识状态加重，需暂缓继续增加剂量或逐渐停用[16]。重度患者（心率超过120次/min，体温超过40 ℃）可给予丹曲林，丹曲林为肌松剂，可降低肌肉张力，关于其具体用法不同的文献报道不一，推荐从小剂量起始静脉用药（1~2.5 mg/kg），可短期内重复给药至肌强直改善（1 mg/kg，1次/6 h），降低高代谢状态，全天总量不超过10 mg/kg，此后根据患者肌张力和体温情况逐渐减量至停用[15-17]。研究[18]表明，溴隐亭和丹曲林联合应用并无效果叠加。也有研究[19]报道，对于上述药物无效或存在用药禁忌的患者，可以考虑应用全身麻醉下电休克疗法，电休克疗法需要多学科配合，应用前需向患者详细交代利弊和可能的不良反应。

神经恶性综合征患者停用可疑药物和接受对症支持治疗后，多数可在3 d~2周内缓解，出现肺炎、肾功能衰竭、静脉血栓形成和肺栓塞、心肌损伤、弥漫性血管内凝血等并发症可导致病程迁延，死亡风险增高。如需要重新启动抗精神病药物治疗，应尽量在病情平稳2周以后，可选用发生神经恶性综合征风险低的药物，从低剂量起始，可联合应用小剂量的多巴胺受体激动剂。

帕金森病患者在治疗过程中，因为各种原因导致突然停用或者减少多巴胺能药物，容易引发帕金森病高热综合征，帕金森病高热综合征好发于帕金森病患者在停用或减少抗帕金森病药物后18 h~7 d内。多巴胺能药物包括左旋多巴类药物、金刚烷胺、多巴胺激动剂、抗胆碱能药物和儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂等，这些药物快速减量或停用均可能导致帕金森病高热综合征[20-22]。脑深部电刺激术后电池突然断电或设备突然损害也可能诱发帕金森病高热综合征[23-26]。帕金森病高热综合征好发于病程长、伴有运动并发症、认知障碍或联合应用抗精神病药物的帕金森病患者。

帕金森病高热综合征的发病机制和临床症状与神经恶性综合征类似[27-28]。神经恶性综合征为多巴胺受体被阻滞导致脑内多巴胺能代谢异常；帕金森病高热综合征为体内多巴胺能突然减少而导致多巴胺能相对不足，进而引发多巴胺能相关的代谢通路障碍，多巴胺基底节通路障碍导致帕金森病加重，出现强直、少动，多巴胺丘脑通路障碍导致体温调节障碍，出现高热和意识障碍。治疗上包括多巴胺能替代治疗、对症支持治疗和并发症治疗。多巴胺能药物首选左旋多巴类，其起效快，直接补充中枢神经系统内的多巴胺能，尽快恢复病前药量，可以联合应用受体激动剂，如溴隐亭、普拉克索、罗替高汀等。对于脑深部电刺激术撤退相关的帕金森病高热综合征患者，应尽快更换电池、修复断裂导线或立即充电等，以尽快恢复持续的电刺激治疗。帕金森病高热综合征的对症治疗和并发症治疗同神经恶性综合征。越能早期识别，尽早恢复多巴胺能替代治疗，并发症越少，预后越好。帕金森病高热综合征患者的总体疗效和预后比神经恶性综合征好，病死率约为4%[27]。

需要强调的是，除了药物减量过快等医源性因素外，一些环境因素或共病也能诱发帕金森病高热综合征，如高温高热环境，机体严重脱水，患者出现严重的胃肠道吸收功能障碍或肠梗阻（虽然服药剂量没变，但因吸收受限，左旋多巴的血药浓度下降），因精神障碍或认知障碍忘记吃药，或者因共病需禁食水、停用抗帕金森病药物均可能诱发帕金森病高热综合征。因此，专科医生应告知患者避免高温高热环境，气温高或运动后及时补充水分，避免严重脱水；对伴有严重精神障碍或认知障碍的帕金森病患者，应提醒其家属加强看护和监督服药，避免漏服；对需禁食水的患者，包括围术期的帕金森病患者，如必须停用口服药物时可选用贴剂代替，并尽量缩短停药时间，病情允许时尽快恢复原有用药方案。

原发性帕金森病患者在应用左旋多巴治疗5年以上时，约有30%~40%的患者可出现异动，尤其是年轻起病、低体质量的女性患者更容易出现异动。多数情况下，剂峰异动可以通过降低单次左旋多巴等效剂量，或加用半衰期长的药物，或增加服药次数等来降低波峰期的左旋多巴血药浓度，从而缓解异动，因而大多数异动可以经门诊调药解决。但部分患者可能出现严重的异动，伴高热、意识障碍、肌酸激酶增高等，出现以异动和高热为核心表现的症候群，其最早在2010年被报道，被称为帕金森病异动高热综合征[29]。研究表明，病程长伴有明显运动波动、服用高剂量左旋多巴的女性患者容易出现帕金森病异动高热综合征[30]，也有在药物和脑深部电刺激共同作用下出现帕金森病异动高热综合征的报道[31]。帕金森病异动高热综合征常见的诱因为高温环境、脱水、感染或创伤[30, 32]，这与中晚期帕金森病患者多巴胺能受体敏感性改变，对相对高剂量的多巴胺能缓冲能力下调以及下丘脑体温调节障碍有关[29-33]。

帕金森病异动高热综合征的临床表现与帕金森病高热综合征相似，均可出现高热、肌酸激酶增高、意识障碍和自主神经功能障碍。二者不同之处在于帕金森病异动高热综合征患者表现为严重的异动，帕金森病高热综合征患者表现为严重的强直，但无论是异动或是强直，均可导致机体产热增加、体温升高，严重的异动患者可能出现横纹肌溶解，肌酸激酶明显增高，处理不及时可能出现肾小管堵塞导致急性肾功能衰竭。帕金森病异动高热综合征患者的意识障碍多表现为谵妄、躁动或幻觉，与帕金森病高热综合征相比，严重的意识障碍或昏迷的发生率低。与帕金森病高热综合征和神经恶性综合征相比，帕金森病异动高热综合征患者的自主神经功能障碍发生率低，程度更轻。

目前，帕金森病异动高热综合征诊断是从现有的病例报道中总结而来，出现急性高热伴严重异动的患者，应警惕帕金森病异动高热综合征，肌酸激酶增高、意识障碍和自主神经功能障碍为诊断帕金森病异动高热综合征的支持条件而非必要条件，同时需排除其他感染导致的发热、帕金森病高热综合征和5-羟色胺综合征等[30]。在治疗上，首先应逐步减少左旋多巴剂量，脑深部电刺激术后患者应降低刺激电量，对于严重异动的患者，适当的镇静、降低机体持续产热和耗能是必要的[34]。同时积极水化、降温、纠正离子紊乱和酸碱失衡，预防肾功能衰竭、肺炎、肺栓塞等并发症，多数帕金森病异动高热综合征患者在积极处理后数日内异动缓解，体温下降，预后相对良好[30, 32]。目前研究[32]共报道11例帕金森病异动高热综合征患者，其中2例因并发症死亡，分别死于多脏器衰竭和肺水肿。因此，早期发现、早期诊断和治疗，减少并发症的发生，对患者获得良好预后至关重要[30]。

抑郁是帕金森病患者常见的非运动症状，抑郁不仅直接影响患者的生活质量，还可能加重患者的疲劳、睡眠障碍、认知功能障碍，干扰多巴胺能药物的治疗效果等。因此，相当一部分患者需要服用抗抑郁药物来辅助调节情绪。目前，临床最常用的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂均为通过增加体内5-羟色胺浓度改善抑郁，然而任何增加5-羟色胺能活性的药物均可能诱发5-羟色胺综合征。治疗帕金森病常用的单胺氧化酶B抑制剂也可能诱发5-羟色胺综合征。多种5-羟色胺能药物联合应用导致5-羟色胺综合征风险增高，尤其是单胺氧化酶抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂联合应用可能诱发致命的5-羟色胺综合征。

5-羟色胺综合征发病及其严重程度与体内5-羟色胺浓度呈剂量依赖关系[35]。5-羟色胺综合征通常在初始用药后数小时内出现[36]，多表现为神经肌肉过度活跃，出现静坐不能、震颤、肌阵挛、腱反射活跃等，严重时出现肌强直；自主神经系统过度活跃，出现发热、多汗、面色潮红、流涎、瞳孔扩大、血压升高、腹泻等；意识状态改变，出现激越、亢奋，严重时可至昏迷等。肌阵挛，尤其是自发的肌阵挛，是诊断5-羟色胺综合征重要的症状和体征[37-38]，轻者可单独表现为肢体肌阵挛、面部肌阵挛或颈部肌阵挛，严重时可表现为全身肌阵挛。5-羟色胺综合征目前尚无特异性实验室检查，肌酸激酶增高、白细胞增高以及高代谢状态均不能鉴别其与类似疾病（如神经恶性综合征、帕金森病高热综合征等）。其确诊主要根据病史、临床表现以及排除其他可能的诊断[10, 38]。5-羟色胺综合征的早期识别尤为重要，部分患者可能仅表现为静坐不能、震颤、腹泻、血压升高等，如不能发现5-羟色胺综合征而继续5-羟色胺类药物治疗，则可能导致高热、肌强直和意识障碍，而严重的肌强直会掩盖肌阵挛和腱反射活跃。

治疗上，首先立即停用可疑药物，给予对症支持治疗，包括降温、吸氧、呼吸支持、镇静、降压、稳定心率等。镇静推荐苯二氮卓类药物，如患者肌强直明显伴高热（体温超过41.1 ℃），可给予维库溴铵降低肌张力，同时减少肌肉收缩产热，应用维库溴铵前需进行气管插管，呼吸机支持治疗[39-40]。因5-羟色胺综合征患者可以出现自主神经功能障碍，血压波动较大，因此高血压患者降压治疗推荐应用半衰期短的药物，如硝普钠，低血压患者建议应用低剂量拟交感药物，如去甲肾上腺素或肾上腺素，心率快的患者推荐应用艾司洛尔而非普萘洛尔[10, 39-40]。重症5-羟色胺综合征患者可给予赛庚啶，赛庚啶为5-羟色胺1A和2A受体拮抗剂，推荐剂量12 mg起始，如症状改善不明显，以平均2 mg/h给药，维持治疗推荐8 mg，1次/6 h，全天总剂量12~32 mg [10, 40]。

帕金森病患者出现急性高热伴意识障碍时，医生需详细询问服药史，警惕帕金森病急性高热综合征的可能，早期识别并进行干预能尽可能地减少并发症，改善预后。需要强调的是，急性高热综合征为排他性诊断，尤其是帕金森病中晚期患者可能联合应用多种神经递质相关的药物，导致临床诊断困难，此时对症支持治疗尤为重要。降温，降低机体高代谢状态，纠正离子紊乱和酸碱失衡，维持水盐平衡和保证营养供给，同时治疗并发症，对患者获得良好预后有很大帮助。另外，作为专科医生，应尽量避免大剂量联合应用抗帕金森病药物和5-羟色胺能或抗精神病药物，如必须应用，须在用药前或调整剂量前充分告知患者及其家属可能出现的高热反应，或在院内有监护条件下应用。

总之，对于帕金森病急性高热综合征，防大于治。应加深专科医生对帕金森病急性高热综合征的理解和认识，在临床诊断和治疗中最大可能地避免诱因，降低危险因素，对已出现的可能的帕金森病急性高热综合征尽早识别，尽早诊治，以降低其致死风险，改善患者预后。