1.3　免疫炎症因素　血管炎的发生主要是T细胞激活后的免疫应答和细胞因子级联放大反应，引发KD免疫系统异常活化。目前认为细胞超抗原学说以及普通抗原学说是引起KD免疫异常活化的主要原因。由于超抗原的影响，KD患者急性期外周血T细胞亚群比例异常，CD4+细胞增加，CD8+细胞减少，导致两者比值变大，提示了超抗原引起的免疫系统的异常激活在KD患者血管炎中起到了一定的作用，是形成血管免疫炎症的关键步骤［14］。上述研究表明免疫细胞的异常激活与KD的发病关系密切。

1.4　环境因素　研究发现KD的发生具有季节性，春夏季节发病率高，冬季发病率低［15］。另外，儿童长时间的太阳暴晒也会导致KD的发生［16］。国外对KD暴发和虫媒病毒感染季节性高峰重叠的观察研究表明，这些病原体可能是KD的触发器，在委内瑞拉的报告中虫媒病毒感染最多的地区，同时也是KD发病率最高的地区［17］。这些研究表明环境因素是KD发病的主要因素之一。

2　发病机制

2.1　免疫系统异常活化　目前大多数研究者认为， KD的发生主要是由病原菌入侵体内， 激活多种免疫细胞进而导致体内免疫系统的异常活化和炎症因子的瀑布式释放的过程［18］。研究显示T细胞活化的调节是决定KD严重性和易患性的主要因素。另外， KD患儿外周血中Foxp3表达下调， 调节性T细胞数量减少及功能受损， 以上均提示了调节性T细胞在KD的发生发展中的重要作用［19］。

2.2　炎性细胞因子释放　在对KD的发病机制研究中发现， 多种炎性细胞因子会发生表达异常。在KD急性期， 肿瘤坏死因子（TNF-α）表达增加，直接损坏血管内皮细胞， 导致血管炎的发生。因此， 阻断TNF-α对于KD患儿的抗炎治疗至关重要。在建立KD小鼠模型过程中， TNF-α对于诱导冠状动脉炎症和冠状动脉瘤是必需的［20］。有研究发现， 一些细胞因子包括IL-1、 IL-18、 IL-6、 TNF-α等能够成功诱导KD冠状动脉炎的小鼠模型［21］。

2.3　血管内皮细胞损伤与功能障碍　血管内皮细胞的损伤与功能障碍是血管炎发生的第一步，主要是内皮细胞在一系列刺激因素的作用下，表达并释放细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等黏附分子，引起单核细胞、中性粒细胞等黏附于内皮细胞表面，进入到细胞内膜，从而激活补体进而导致内皮细胞损伤。急性期KD患儿血液呈高凝状态和血管内皮细胞功能障碍的发生，主要与炎性细胞因子增多有关，是冠状动脉损害发生的主要因素。血管内皮生长因子（VEGF）被认为是多功能的细胞因子，主要参与血管形成以及血管通透性改变的过程。在KD患儿整个发病过程中，发现VEGF的水平均有升高，对于合并冠状动脉病变患儿VEGF的水平较无并发症的水平也出现了显著升高［22］。可见，血管内皮细胞功能紊乱在KD的发生发展中起到了重要作用。

2.4　内皮祖细胞的调控作用　内皮祖细胞是内皮细胞的前体细胞，能够参与血管生成的调节，对损伤的血管内皮细胞有修复作用。笔者课题组前期研究已经证实，在KD急性期，内皮组细胞的数量会显著增加，有利于内皮细胞的修复［23］。在KD急性期，内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移功能明显降低，与肿瘤坏死因子α和C-反应蛋白的表达呈负相关。目前已经有一些研究在干细胞对KD的作用机制方面进行探索，但具体临床效果需要大规模的临床研究进行证实。

3　多组学与KD之间的联系

转录组学是研究细胞表型和功能的一个重要手段。转录组测序的研究对象为特定细胞在某一功能状态下所能转录出来的所有RNA的总和，主要包括mRNA和非编码RNA。通过对基因表达的转录组广泛变化的研究显示，炎性反应和细胞黏附基因在血液和呼吸样本中在KD和发热患者之间，以及在KD的基线和随访之间表达有很大差异，此种方式可能会让我们发现独特的基因、途径和新的诊断测试，以区分KD与表型相似的发热疾病［24］。目前通过转录组学的应用，已经发现了多个与KD有关的靶点，对今后KD的诊断和治疗提供了新的方向和策略。

蛋白质组概念可以定义为细胞、 组织或机体全部蛋白质成分， 蛋白质作为细胞功能活动的最初效应器， 能准确反映细胞、 组织或整个有机体的动态改变。近年来， 蛋白质组学已广泛应用于常见的心血管系统疾病， 如高血压、 动脉粥样硬化、 心力衰竭、 扩张型心肌病及先天性心脏病等，为心血管疾病蛋白质水平表达变化进行动态分析。本课题组近期研究利用同位素标记相对与绝对定量蛋白质组学技术鉴定KD冠状动脉内皮细胞损伤的蛋白标记物， 结果显示KD患儿血清显著改变了HCAECs的蛋白表达模式并影响与心血管系统相关的信号通路， 为KD的病理机制和治疗靶标提供了新的依据［25］。另外一项研究中， 利用蛋白组学对血清蛋白进行全面筛选， 并进行ELISA的特异性验证， 共鉴定了6个KD蛋白生物标志物， 包括蛋白S100-A8、 蛋白S100-A9、 蛋白S100-A12、 过氧化物酶蛋白2、 中性粒细胞防御素1和1-酸性糖蛋白1， 进一步的体外研究表明，S100A12可能是KD的潜在治疗靶点［26］。以上研究均能体现出蛋白质组学的优势， 它可以从分子水平更深入地阐明KD的发病机制， 寻找疾病标志物及药物作用靶点， 为临床诊断及治疗提供支持。

代谢组是研究生物体被扰动后代谢产物种类数量及变化规律的科学，其对生物体液中的小分子代谢物进行高通量的检测和数据处理，是系统生物学的重要组成部分。国内的一项有关KD代谢组学的研究发现，KD患儿sST2、IL-33血浆水平与心血管受损的程度相关，对sST2和IL-33水平进行分析有助于评估KD患儿的心血管损伤程度及判断预后［27］。通过代谢组学对KD的研究，可以更进一步了解KD的发病机制，探索到有效的治疗方法和药物，评估相应治疗的效果。

表观基因组学是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究，主要通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等方式控制基因表达。近期我国台湾地区的一项研究中发现，CD177在KD急性期的表观低甲基化和表达增加，证实了典型表现的KD患者中CD177的高表达与IVIG耐药相关［28］。另外，m6A mRNA甲基化与心血管疾病的关系逐渐成为人们的关注热点，目前的研究表明m6ARNA转录后修饰在多种病理生理过程中起着关键作用，与主动脉瘤、心室重塑、心肌纤维化及心力衰竭等均有密切联系，至于m6A与KD之间的联系，是笔者课题组目前正在研究的一个主要内容。

4　治疗

4.1　丙种球蛋白　丙种球蛋白是KD的标准治疗药物之一，但越来越多的IVIG耐药病例报告了严重的疾病并发症，2019-nCov爆发后，类KD样疾病的发病率增加，提示该病毒可能与KD有关［29］。李淑娟等［30］在研究中通过检测血管内皮因子等指标发现对于大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林的方案，可以减轻KD患儿血管内皮细胞的损伤程度，心血管病变的发生率更小，对病情的治疗效果更显著。同时，对于在第1次IVIG治疗后仍有发热的患儿，超过36 h后可以再次给药。

4.2　阿司匹林　阿司匹林是一种通过抑制环氧化酶来发挥药理作用的非甾体类药物，在KD急性期的推荐剂量是30～50 mg/（kg·d），在体温恢复正常3 d后，逐渐将剂量降低至3～5 mg/（kg·d）。徐闪等［31］研究发现，KD患儿口服阿司匹林联合丙种球蛋白的治疗方案可明显提高治疗效果，缩短临床症状消失时间，改善疾病的预后，降低冠状动脉病变的发生率，是一种具有较高实际应用价值的治疗方法。

4.3　皮质类固醇激素　皮质类固醇激素在许多血管炎疾病中均发挥了明确的治疗作用， 但在KD中的治疗仍有争议， 对于IVIG无反应型及难治性KD， 糖皮质激素的治疗效果得到了证实。江佳峪等［32］研究中采用不同途径激素治疗IVIG无反应型KD， 结果认为激素对于入组患儿具有良好的临床疗效， 但采用口服途径具有更好的安全性。近年来报道， 糖皮质激素能够缩短KD热程， 降低冠状动脉损伤发生的风险［33］。因此， 笔者认为对于IVIG抵抗性KD患儿来说， 糖皮质激素可以作为二线治疗， 对于IVIG抵抗的高危患儿可以将IVIG联合皮质类固醇激素的治疗作为标准治疗方案。

4.4　TNF-α阻滞剂　TNF-α是一种重要的促炎因子，在KD患儿的血清中明显升高，与冠状动脉病变有关，英夫利昔单抗是目前最常用的特异性阻断TNF-α的单克隆抗体，该药物主要是通过结合TNF-α形成一种稳定非解离免疫复合物，达到抑制TNF-α与受体结合的目的，进而阻断基因转录与其产生生物活性的胞内信号启动。目前认为，英夫利昔单抗可用于治疗顽固性KD，并被认为是IVIG耐药患者二线治疗的替代品［34］。

4.5　IL-6受体阻滞剂　托珠单抗是重组人源的IL-6单克隆抗体，主要通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断介导IL-6介导的信号转导，近年来成为治疗自身免疫性疾病的重要药物。国外一项托珠单抗治疗KD冠状动脉瘤的研究中发现，经托珠单抗治疗的患儿，发热时间在48h内基本缓解，C-反应蛋白及白细胞计数能够迅速地降低，发病7 d后出现了进一步巨大冠状动脉瘤的发生，托珠单抗可能与新发的冠状动脉瘤的形成有关［35］。

4.6　其他　环孢素（cyclosporin，CsA）是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制细胞因子的产生，在IVIG抵抗型患儿治疗中发挥作用。Hamada等［36］采用IVIG+CyA治疗方案［5 mg/（kg·d）］作为分层严重KD的一线治疗，结果表明该联合治疗对难治性KD是有效的。血浆置换也是近年来受到肯定的一项治疗方法，在急性期KD的治疗指南中，血浆置换疗法为Ⅲ级C级，通过清除循环中大量的炎性细胞因子进而降低炎性反应，用于治疗IVIG顽固性病例［37］。环磷酰胺是一种免疫抑制药物，属于烷化剂类抗肿瘤药物，除了对肿瘤细胞具有细胞毒作用外，还具有显著的免疫抑制作用，可能对IVIG抵抗的KD患儿有效［36］。乌司他丁是一种糖蛋白，对多种蛋白水解酶都有抑制作用，通过抑制炎性因子释放和清除氧自由基，进而保护血管内皮细胞，在日本儿科心脏学会中列为KD的二线治疗药物［38］。

5　结语与展望

KD是一种以血管炎性反应为主要病变的急性发热出疹性疾病， 可伴发冠状动脉损害， 甚至会发生冠状动脉瘤破裂， 心肌梗死及猝死等严重后果。这种不良后果的形成会影响患儿生长发育， 对家庭造成沉重的心理和经济负担。尽管笔者已经做了大量关于KD的基础研究， 对于它的病因及作用机制仍不十分明确， 有待进一步深入研究。本文阐述了KD的病因、 发病机制及临床诊治进展， 为临床医生对KD的早期识别、 诊断及治疗提供新思路， 相信随着我们对KD发病机制的深入探究， KD的防治工作也会有更积极的临床意义。

参考文献 (略)

（2021-04-01收稿） 返回搜狐，查看更多