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癫痫（epilepsy）是一种以大脑局部病灶突发性的一次高频放电并向周围组织扩散为特征的大脑功能障碍，同时伴随短暂的运动、感觉、意和自主神经功能异常，脑电图有明显改变（图1）。WHO于2005年公布的资料显示全世界有5000万的癫痫患者，平均年发病率为0.5‰~l‰。涉及癫痫的研究如细胞电生理记录、细胞内微成分分析以及组织学追踪技术等，都不太可能直接在人脑里面进行；抗癲痫药物的开发和研究，也不可能轻易在人体中进行。因此，在研究癫痫病理病生改变和筛选抗癫痫药物时，往往依赖于动物实验。

一个理想癫痫模型应具有和人类癫痫相似的发生、发展的过程，至少应具备如下特征：

（1）具有诸如神经元丢失、胶质细胞增生、轴突丝状芽生和突触重建等与人类癫痫相似的病理学变化；

（2）在初始刺激和自发性癫痫发作之间有较为固定的潜伏期（数天至数周）；

（3）模型能在一定时间内保持大脑神经元兴奋性持续增高。

直至目前，尚无一种动物癫痫模型能够完全复制人类癲痫。另外，由于癫痫临床发作形式多样的特点，不能仅用一种模型进行癫痫研究。癫痫动物模型的选择取决于包括研究目的、模型对应的临床发作类型、对模型的熟悉程度及模型制备的难易等因素。

根据诱发癲痫的时程、遗传背景和药物抵抗性等特点，癲痫的疾病动物模型可分为急性癫痫模型、慢性癫痫模型、自发性癲痫模型。

概述急性癲痫模型常为单次处理即可诱发癫痫的一次急性发作模型。包括最大电休克（maximal electroshock，MES）癲痫模型和戊四唑（pentylenetetrazol，PTZ）療痛模型。

造模机制

在动物两耳或眼球部位放置电极，以强电流通过电极对脑部进行短时间刺激，使动物产生双后肢强直性惊厥。

实验装置

ZH-YSD-G20生理药理刺激多用仪

ZH-YSD-G20生理药理刺激多用仪，

实验设备详情zi询: 05-61，-60-62-307，是一种综合性多用实验仪器，它由数字式集成电路对振荡频率进行逐次分频、产生各种不同的标准频率和时间间隔，可作为矩形波刺激器，刺激输出的波形前沿陡峭、顶部平坦是比较理想的矩形波，波宽和电压幅度连续可调，并设有单次、双次、定时、连续等输出方式及延迟电路和同步输出、多用仪设置十进计数电路，采用三位数码管直接显示数字，可用于计时间、计液滴滴数和动物活动计数、并可接电磁标及记录仪进行记录。多用仪设有交流控制，做激怒电惊厥等实验还设有外接电热器进行恒温控制等。

主要技术指标：

1.电压：1~220V,增量为1V；

2.电流：0.01~5.00mA，调整步长为0.01mA；

3.频率设置范围：0~2000HZ，调整步长为1HZ;

4.启动延长时 ：1~2999s,调整步长1S;

5.刺激时长: 0.01~9900s; 调整步长0.01s;

6.时长: 'aX10b (a=0~99; b=-2~2);

7.递增/减问隔时长: 2.5s;

8.脉宽占比: 10%一90%，调整步长1%;

9.脉冲输出模式:正脉冲、负脉冲、正负交、正递增、负递增、递增交督、交替递减、负递减、正递减;

ZH-YSD-G20生理药理刺激多用仪

造模方法

用电休克仪或药理生理实验多用仪，导线引出交流电，将输出线上连接鳄鱼夹，以生理盐水湿润后，分别夹于小鼠或大鼠双耳，或用稍凹圆盘状角膜电极接触双角膜（角膜用丁卡因麻醉），随即通电，即可使小鼠或大鼠发生典型的前肢屈曲、后肢伸直的强直性惊厥。电刺激参数一般为小鼠50 mA、大鼠150 mA、60 Hz、80~120 V（大鼠用180 V），刺激时间为0.2~0.3秒。惊厥过程可分为潜伏期、强直期、阵挛期及惊厥后抑制期。观察指标：以动物是否出现后肢强直为观察指标，若某种药物能阻止其发生，说明该药具有抗MES作用。

模型特点

MES模型是使用较多研究较为透彻的模型之一。常用于模拟人类的强直阵挛癫痫大发作，并用于抗强直-阵挛癫痫大发作的药物筛选。经典的抗癫痫药物苯妥英钠就是通过MES模型发现的。

模型评估和应用

MES癫痫模型制备方法简单，且有比较高的筛选抗癫痫化合物的效率。急性癫痫模型也是有其不足之处的：MES模型对作用于离子型通道的药物作用效果显著，可能忽略了其他有抗癫痫作用的药物（如氨基己酸、噻加宾等）；MES癫痫模型不适合抗部分癫痫发作的药物的筛选，如，MES模型提示N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的拮抗剂有效，但是该拮抗剂在点燃（kindling）模型及临床试验中都没有明确的抗癫痫作用。需要强调的是，急性癫痫模型不能模仿人类癫痫发生发展的整个过程，更不能模拟难治性癫痫、药物抵抗性癫痫的病理生理改变过程。

造模机制

PTZ是四唑衍生物，全身给药时，在小鼠、大鼠、猫及灵长类动物中具有恒定的惊厥作用。在小鼠引起阵挛性惊厥的静脉注射PTZ剂量为50 mg/kg，强直-阵挛发作则为90 mg/kg，皮下给药引起阵挛性惊厥剂量小鼠为85 mg/kg，而大鼠为70 mg/kg。

造模方法

PTZ主要作用于脑干及前脑，使兴奋性突触的易化过程增强而引起惊厥发作。方法：18~25 g小鼠，实验前自由饮食，实验时禁食，由尾静脉迅速注入0.5%PTZ生理盐水（38 mg/kg），可使97%的小鼠产生强直发作。观察指标：以后肢强直为观察指标，药物能阻止其出现则有效。

模型特点

PTZ模型能够模拟人类的肌阵挛癫痫全身发作，临床上使用的乙琥胺就是通过此模型发现。

模型评估和应用

PTZ癫痫模型制备方法简单，且有比较高的筛选抗癫痫化合物的效率，在过去的几十年里MES模型和PTZ模型是作为初次筛选癫痫药物的金标准。PTZ模型作为筛选非痉挛癫痫发作的癫痫动物经典模型，也有其缺点：未能发现拉莫三嗪的抗非痉挛癫痫发作的作用；而替加宾和氨基己酸在PTZ模型中表现为明显的抗非痉挛癫痫的效果，却在临床上表现为加重非痉挛癫痫发作的病情。

癫痫是一种以大脑局部病灶突发性的一次高频放电并向周围组织扩散为特征的大脑功能障碍，同时伴随短暂的运动、感觉、意和自主神经功能异常，脑电图有明显改变。以人本身作为实验对象在道义上和方法上受到限制，而需要借助于动物模型的间接研究，可以地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。本节主要介绍了急性癫痫动物模型。

参考文献

[1] Holmes GL. Animal model studies application to human patients. Neurology, 2007, 69(24 Suppl 3): S28-32.

[2] Jefferys JG. Models and mechanisms of experimental epilepsies. Epilepsia, 2003, 44(Suppl 12): 44-50.

[3] Löscher W, Leppik IE. Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the development of new antiepileptie drugs. Epilepsy Res, 2002, 50(1-2): 17-20.

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