重症肝炎的发生是由于人体对入侵病毒发生强烈的免疫反应，致使肝细胞大片坏死，同时发生机体细胞免疫功能衰竭。

在重症肝炎时，免疫反应激发血清肿瘤坏死因子(TNF)水平增高，体内细菌乘虚而入，形成内毒素症环境；TNF+内毒素成为诱发肝细胞大片坏死的物质基础。TNF还可选择性杀伤已被病毒入侵的靶细胞，并促进感染细胞表面的组织相容性位点抗原(HLA)表达，吸引细胞毒细胞和自然杀伤细胞对靶细胞的攻击；据近年报告，重症肝炎的发病还可能与细胞凋亡有关。