导语：“瓷娃娃”“黏宝宝”“牵线木偶人”“月亮孩子”……这些是熟悉又陌生的疾病——罕见病。

顾名思义，罕见病是比较罕见的疾病。它又称“孤儿病”，是单病种，发病率极低的疾病。但在世界范围内，全球已知罕见病7000-10000种，罕见病患者约3.5亿，80%的罕见病与遗传相关，50%是在儿童期发病。目前，罕见病最大的难题是＜5%的罕见病有有效的药物治疗，我国由于人口基数大，罕见病患者预计超过6000万，已成为了罕见病患者大国。

罕见病三大难题——诊断难、治疗难、同质性差异

2020-2021《中国罕见病综合社会调查》数据显示，我国罕见病平均确诊需要4.26年，误诊率高达42%；43.1%医生查阅罕见病知识库及诊疗信息困难。罕见病药物缺乏、药物可及性差，我国孤儿药上市晚，种类仅为美国的3.6%。此外，32.1%医生未诊断过罕见病，65.9%医生不了解罕见病，北京、上海就诊患者超过70%。

在此大背景下，中国医学科学院北京协和医院张抒扬教授牵头建成首个国家级罕见病注册登记平台（NRDRS），目前已涵盖病种188个，注册病例数接近7万，有104家参与单位。NRDRS数据支持罕见病精准分型、诊疗和预防，通过一百多家单位注册登记，从疾病的临床表型，到基因遗传分型，最终达到产出诊疗指南、临床路径，辅助工具、预测模型，检测方案、诊断标准和决策辅助。通过这种分层分级的建设，目前NRDRS已初具规模。在一次会议中，张抒扬教授为我们分享了相关经验，并介绍了我国目前罕见心肌病诊疗探索与研究进展。

在NRDRS注册登记心血管相关疾病中，我国罕见病种类有：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变、原发性轻链型心脏淀粉样变、家族性扩张型心肌病、限制型心肌病、围产期心肌病、致心律失常型右室发育不良心肌病、冠状动脉扩张病、家族性高胆固醇血症、马凡综合征、罕见类型肺动脉高压、长QT综合征、Brugada综合征。本次，张抒扬教授主要为我们讲述转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变和特发性/遗传性心肌病两种罕见病。

ATTR分为遗传型和野生型，遗传型属于罕见病，为常染色体显性遗传，目前发现120余个突变，淀粉样蛋白聚集，主要在周围神经和其他脏器，特别是累及心肌，由于它基因型/表型不同，其临床表现及预后也不尽相同。临床对于罕见遗传型ATTR的研究也进一步认识到常见野生型ATTR的存在，其基因检测为阴性，临床表现常常发生在老年舒张期心力衰竭的患者中，＞85岁尸检结果显示25%心脏有TTR沉积，＞75岁的HFpEF尸检结果显示32%有TTR沉积，＞60岁HFpEF+LVW≥12mm中13%有ATTRwt(核素显像)沉积。

由此可见，在老年型心力衰竭的患者中，我们可以发现野生型ATTR的患者。由于罕见病和普通疾病之间的相互影响，认识了罕见病也进一步帮助我们识别常见病。

ATTR-CA全国注册登记研究是针对中国人群临床特点及预后的研究，统计了来自全国10余个省的病例，其中以神经系统表现为首发症状多见；心脏表现为左室肥厚，90%患者的LVEF＞50%；室壁均匀肥厚，厚度16mm。对该类患者的随访发现，平均62.5个月，72%患者在期间死亡，平均生存时间为70个月。因此，该类患者的预后不良。

一例不简单的老年心衰

2019年北京协和医院确诊中国第一例ATTRwt-CA。81岁男性患者，下肢肿2-3年，活动耐力减低2年。NT-proBNP 1994pg/ mL。Echo提示：左室内径正常，室壁增厚（16mm-19mm），LVEF 65%。心电图提示：胸前导联R波递增不良。CMRI提示：心内膜下延迟强化。为了明确病因，基因检测如下：外周血的M蛋白，游离轻链（-）；99mTC-PYP 3分，高度提示为ATTRwt-CA；基因检测（­-），诊断为野生型。在对该患者明确诊断后，服用氯苯唑酸精准治疗，目前日常生活完全自理。老年心衰，可能有明确的病因，可诊可治。

氯苯唑酸是2019年首个唯一获批用于治疗ATTR-CM的药物，它与安慰剂相比，在治疗30个月时显著降低全因死亡风险30%，具体作用机制是TTR蛋白四聚体与氯苯唑酸结合后不再解离形成淀粉样纤维。2020年10月9日中国国家药品监督管理局已经批准维万心®（氯苯唑酸软胶囊，61mg）用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），以减少心血管死亡及心血管相关住院。维万心®是全球首个、也是唯一经批准治疗ATTR-CM患者的口服药物。时隔仅一年，维万心®在中国获得审批，基本实现了全球同步上市。

有效药物氯苯唑酸在中国获批上市之后，Ⅳ期观察性研究进行中，全国入组51例。这是一项观察氯苯唑酸每日一次治疗中国转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者的安全性和疗效的临床研究，全国多家医院参与。

对于ATTR-CM诊断，心肌活检有创检查技术在临床广泛应用仍具有一定局限性，而PYP核素骨扫描诊断在国内北京协和医院首先建立标准PYP扫描诊断ATTR-CM的规范并向全国推广，目前国内从2019年仅4家医院能够进行PYP发展到目前100+家医院，开启了中国新征程。

2021年《中华心血管病杂志》发布了《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》，它提高了医生对ATTR-CA的认识，并建立了推广标准的诊断流程，提高了疾病的确诊率。

ATTR其他治疗药物

我们可以期待，除了氯苯唑酸以外，可能还有其他更加安全有效的药物用于ATTR的治疗。

对于遗传型ATTR，最有效的治疗方式可能还是基因改变。CRISPR-Cas9基因编辑疗法治疗遗传型ATTR-PNⅠ期临床试验，这是CRISPR-Cas9基因编辑疗法首次人体研究。

Ⅰ期试验共纳入6例患者，接受NTLA-2001单次静脉给药，总RNA剂量分别为0.1mg/kg或0.3mg/kg。结果显示，在14天时观察到血清TTR蛋白浓度相对基线显著降低，第28天时进一步降低。基线至28天时，NTLA-2001两个剂量组患者的TTR水平降幅达47%-96%，且具有剂量依赖性，0.3mg/kg的大剂量下，患者血浆TTR水平降幅更大。

由此可见，基因编辑治疗可以有效降低TTR蛋白水平。未来期待在中国开展基因编辑疗法治疗罕见病，我们可以将ATTR作为一个范例来开展。

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM）是一类由于肌小节蛋白相关编码基因变异，或遗传病因不明的以左室心肌肥厚为特征的心脏疾病。它引起的心脏功能损害特征为高动力性收缩、舒张功能受损、心脏顺应性下降。根据血流动力学分型是临床最常用的分型方法，有利于指导治疗措施的选择。梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）占就诊的肥厚型心肌病患者的大多数（70%），但未被很好地识别。

HCM之前主要依靠药物治疗，但传统治疗药物缺乏高证据等级的临床研究。HCM治疗存在巨大的未被满足的需求，超过一半的患者认为目前的治疗对改善其生活质量仅有一点点帮助。

目前，国际上有靶向HCM的药物Mavacamten，这种小分子的药物可以选择性变构抑制剂，靶向作用于心肌肌球蛋白ATP酶，能够减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成。

该药物在国际上开展了Ⅲ期RCT研究即EXPLORER-HCM，结果显示Mavacamten可以显著改善oHCM患者运动能力和NYHA心功能分级。EXPLORER-HCM研究是一项Ⅲ期RCT，旨在评估Mavacamten治疗症状性oHCM的安全性和有效性。在13个国家的68个临床心血管中心进行，共纳入251例有症状的oHCM患者（LVOT≥50 mmHg，NYHA分级为Ⅱ-Ⅲ级)，随机给予Mavacamten（n=123）或安慰剂（n=128）治疗30周，随后进行8周的洗脱期。

张抒扬教授在我国也牵头开展了oHCM Ⅲ期临床试验：EXPLORER-CN。这是一项评价Mavacamten治疗中国成人有症状的梗阻性肥厚型心肌病有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验及延长治疗。主要终点是从基线到第30周Valsalva LVOTG的变化。次要终点是静息LVOTG（左室流出道压力阶差），NYHA心功能分级，KCCQ评分，NT-proBNP，左室质量指数。受试者例数为81例患者以2: 1随机化（54例Mavacamten: 27例安慰剂）。

2023年4月公布了EXPLORER-CN试验结果：与安慰剂相比，使用mavacamten 患者从基线到第30周Valsalva动作后左心室流出道（LVOT）压差显著改善，第30周静息状态下LVOT峰值压差显著改善，第30周NYHA心功能分级较基线改善至少1级的受试者比例明显较高，第30周堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分较基线的变化明显较高，经心脏核磁共振评估的第30 周左心室质量指数明显降低。

HCM的基因治疗仍在探索中。HCM主要是肌小节基因突变所致，因此基因治疗能够作用于HCM病理生理学的最早变化，是一种极具前景的策略。但该技术处于极早期阶段，尚未在人类受试者中进行试验。前景值得期待！

由于我国人口基数大，罕见心肌病也许并不罕见。总体来说，我国对罕见病仍缺乏足够的认识、快速诊断的方法和有效的药物治疗，基因疗法还尚存空白。通过开展注册登记研究，可以提高对疾病的流行病学、自然病史的认识；建立规范的诊断流程可以加强随诊管理，从而对疾病管理起到积极的指导作用。此外，我们还应积极组织开展罕见病病种的研究，丰富疾病库的资源，探索对病因机制的研究，从而寻求根本的治疗手段。总之，早诊早治，才可以最终改善罕见心肌病患者的预后。