前言：

自CDE颁布《已上市化药药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（实行）和《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）以来，为进一步规范药品上市后变更行为，提高备案工作效率，部分省市药监局结合属地实际工作遇到的典型问题，汇总归纳整理后，陆续发布了相应的《药品上市后变更共性问题解答》。

今天，我们一起来了解一下重庆药监局发布的2期《药品上市后变更共性问题解答》。

（特别声明：该问答是基于现行政策法规和技术指导原则下的认知和理解，同时结合我市药品上市后变更工作实际，对已发现的共性问题进行汇总，仅供我市药品上市许可持有人和原料药登记人参考，如国家药品监督管理局有新的规定，从其规定。）

一、备案表“备案内容”填写需注意哪些问题？     

答：申请备案内容应完整准确描述。部分申请人填写为“变更制剂原料药供应商”、“变更药品有效期”等，由于备案内容即公示内容，上述表述将导致公示内容不能准确体现具体备案内容，影响上市后变更备案的实施。

示例：如某品种拟变更原料药供应商，建议备案内容描述为“该品种XXXX（成分名称）原料药供应商变更为XXXX（企业名称）”。

二、药品生产场地发生变更后，如何对药品注册批准证明性文件上有关信息进行更新？

答：制剂生产场地变更获得批准后，申请人可登陆国家药品监督管理局药品业务应用系统，按照企业操作手册“第45页3.1.1.4.7. 境内备案生产企业及场地变更申请”要求，填写变更信息并提交；原料药生产场地变更获得批准后，申请人按照技术指导原则的要求提出备案或报告，并及时在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台更新变更信息。

变更信息更新情况可到国家药品管理局公众信息网“境内生产药品备案信息公示”栏查询。

三、变更研究用样品是否必须采用商业化生产规模？

答：根据指导原则要求，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。

四、化学药品上市后变更提供几批样品的研究验证数据？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，中等变更一般需要提供变更后1 ~ 3批样品检验报告和稳定性考察结果。若属于高风险品种或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，提供验证3批样品的检验报告。重大变更一般要求变更后连续3批样品的检验报告和稳定性考察结果。

五、某变更同时伴随关联变更，如何开展研究申报工作？

答：一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作可按照指导原则中各项变更研究的基本思路分别进行，也可综合考虑各项变更研究工作的要求一并进行。申请人应关注关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响，综合所有关联变更情形的各项研究验证项目，按技术要求较高的变更类别要求开展研究验证工作。

若关联变更经申请人评估后属于省局备案类中等变更的，可单独申报，也可关联申报，备案申请表中应勾选关联变更相应申请事项，并提供相关研究资料，其中工艺验证研究数据应不少于3批；经评估属于重大变更的，需向国家药监局药品审评中心提出补充申请。

六、某变更同时伴随关联变更，备案内容应如何填写？

答：对某一变更同时伴随关联变更的，备案内容应完整准确体现全部变更内容。

示例：如拟新增直接接触药品的包装材料和容器，变更时伴随药品包装规格、有效期的变更等，建议备案内容描述为“增加‘口服固体药用高密度聚乙烯瓶’为该品种直接接触药品的包装材料和容器，新增包材的药品有效期为24个月，包装规格为100片/瓶。说明书、标签相应内容作修订。”

七、化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？

答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。

对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

八、注射剂直接接触药品的包装材料和容器的尺寸和/或形状，是否需要重新进行无菌模拟灌装实验？

答：若注射剂直接接触药品的包装材料和容器材质未发生变化，仅尺寸和/或形状发生变化，申请人应对变更后产品的包装密封性进行研究，同时应满足《药品GMP指南（无菌药品）》的要求，提供无菌模拟灌装等无菌保障相关研究资料。

九、变更药品制剂的包装装量，是否均属于中等变更？

对于包装装量变更，化学药品和中药的变更技术指导原则有不同的规定。

1.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，化学药品的包装装量变更属于“九、变更包装材料和容器”项和“十一、增加规格”项。其中，变更原料药及单剂量包装制剂的包装装量，属于微小变更；变更多剂量包装制剂的包装装量，属于中等变更；非无菌半固体制剂/口服液体剂/滴眼剂等制剂由多剂量包装变更为单剂量包装，按增加规格项申报，属于重大变更。

2.《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，中药的包装装量变更属于“六、变更规格或包装规格”项。其中，变更药品包装中最小单位药品的数量，属于微小变更；颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量的变更，属于中等变更。但如果涉及药品实际规格变更，如片剂片重大小、胶囊剂装量，液体制剂药物浓度（单位体积所含饮片量）的变更等情形，属于重大变更。

   十、常年未生产品种在恢复生产时发生了上市后变更，能否同时提出？

    答：常年未生产品种恢复生产时，对因原批准原辅包供应商已无法供应等必须变更的情形，且属于省局备案类中等变更的，可以与恢复生产申请同时提出，申请时应至少提供3批工艺验证和不少于3个月的稳定性研究数据。

十一、常年未生产品种无法提供变更前产品研究资料，应如何进行变更前后质量对比研究？

答：变更前后的质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品是否具有一致性。若无变更前产品，可以采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品具有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，则应与原研产品或参比制剂进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据。若为独家品种或无市售主流产品，原则上，应在充分评估产品临床价值的基础上，参考最新的技术要求展开研究后提交补充申请。

十二、《中国药典》2020年版给出长期稳定性实验条件有“25℃±2℃、RH60%±5%”和“30℃±2℃、RH65%±5%”两个条件，应选用哪个条件进行长期稳定性实验？

答：现行版《中国药典》四部凡例规定药品温度条件为“阴凉处系指不超过20℃；凉暗处系指避光并不超过20℃；冷处系指2～10℃；常温（室温）系指10～30℃。除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。”

对贮藏条件为常温的品种，长期稳定性条件的设置应当充分考虑到药品上市后在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素（如重庆夏季常温多在30℃及以上、相对湿度多在65%及以上），选择适当的条件进行长期稳定性考察，以满足药品的贮藏要求。

十三、已通过仿制药一致性评价的品种延长有效期，是否需同时提供参比制剂的稳定性数据？

答：药品延长有效期，重点关注的是研究用样品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若研究用样品效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据；若研究用样品稳定性数据出现明显差异，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且研究用样品的变化趋势与参比制剂基本一致，可作为该品种延长有效期的支持性信息之一。

十四、已通过仿制药一致性评价的品种增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后按微小变更进行报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，拟增加的原料药若已通过关联审评审批，一般按照中等变更管理；拟增加的原料药若尚未通过关联审评审批，则应按照重大变更管理。

十五、已通过关联审评审批的原料药如发生变更（变更生产工艺、质量标准、企业名称等），相关制剂持有人是否需要提出上市后变更申请？

答：已通过审评审批的原料药发生变更的，在其变更经批准、备案后实施或报告的，原料药登记人在实施前应及时将变更有关情况通知相关制剂持有人。制剂持有人应及时就其变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据影响程度提出补充申请、备案或报告。

十六、变更制剂原料药供应商申请事项，需提供的新原料药供应商证明性文件有哪些？

答：需提供新原料药供应商有效期内的药品批准证明性文件（如药品注册批准通知书、药品再注册批准通知书、原料药关联审评审批结果等）、证明性文件（营业执照、药品生产许可证等）、质量保证协议、购进凭证（发票等）及出入厂检验报告等。

十七、药品上市许可持有人转让（主体发生变更）获得批准后，受让方拟修订药品说明书、标签中持有人相关信息，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，属于药品说明书微小变更情形。

（特别声明：该问答是基于现行政策法规和技术指导原则下的认知和理解，同时结合我市药品上市后变更工作实际，对已发现的共性问题进行汇总，仅供我市药品上市许可持有人和原料药登记人参考，如国家药品监督管理局有新的规定，从其规定。）

一、化学药品增加制剂原料药供应商是否需要提供省级药品检验机构出具的检验报告？

答：不需要。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定：“对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定”，未要求提供省级药品检验机构出具的检验报告，申请人提供自检报告即可。

二、某化药注射剂，删除或增加工艺中使用的活性炭，是否属于中等变更？

答：活性炭在注射剂中主要起吸附热原、脱色、助滤等作用，不论删除或增加对药品质量影响可能较大，一般归属制剂生产工艺的重大变更。

三、某化药注射剂拟变更辅料供应商，属于哪种等级的变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》未明确规定注射剂变更辅料供应商的变更等级，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定未涵盖剂型可参考指导原则中列举的剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考已列举剂型进行充分的评估和研究验证后确定变更等级。

四、某化药制剂采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否均属于微小变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属为微小变更。但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等变更密切相关，因此应根据设备变更是否引发了关联变更进行综合判定；若有，应在充分评估验证的基础上确定变更管理类别，并按照相关规定提出补充申请、备案后实施或报告。

五、化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器属于省级备案情形的，是否可在生产原包材产品时，采用拟变更的新包材包装部分产品用于变更研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定此类变更需进行包装工艺验证，同时指导原则建议采用商业化生产规模样品进行变更研究验证；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

六、中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

七、某品种有多个规格，拟变更制剂原料药供应商时，是否需要对每个规格进行研究？  

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，应在充分的分析与风险评估的基础上选择有代表性的规格开展研究验证工作，并提供选择的依据；若处方比例不一致，建议对每个规格进行研究。

八、某品种有多种直接接触药品的包装材料和容器，拟变更制剂原料药供应商时，是否需要对每种包材开展研究？

答：需要。若仅对一种包材进行研究，应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，应在备案表“备案内容”项（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材。

九、某品种有多种直接接触药品的包装材料和容器，拟变更有效期时是否需要对每种包材都进行研究？  

答：需要。若仅提供了一种包材产品的研究数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在在备案表“备案内容”项（第20项）明确包材种类。

十、某品种已上市销售多年，能否根据企业收集的不良反应情况等信息，通过备案对说明书相关项目进行修订？

答：不能。该情形属于重大变更。

十一、原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？

答：不能。该事项属于重大变更。

十二、某品种药品说明书、标签上拟增加注册商标，是否需要进行备案？

答：不需要。《已上市化药药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，不会改变药品使用安全性和有效性信息的变更，属于微小变更。