2018 SMR(黑色素瘤研究者) 公布了 KEYNOTE-002 研究 5 年随访数据 [4] 。5 年生存数据发现，随着随访时间的延长，客观疗效还在进一步转化，帕博利珠单抗组的 ORR 由 2015 年的 21% 升上至 27.1%，完全缓解（CR）患者比例由 2.8% 转化为了 8.3%，部分患者在长期随访中，甚至终止治疗情况下，继续出现肿瘤缩小。98 例由化疗组交叉至帕博利珠单抗的患者仍有 17% 的客观有效率。

KEYNOTE-002 研究奠定了 PD-1 单抗在经治晚期黑色素瘤的地位，也是帕博利珠单抗获得 FDA 批准治疗 伊匹木单抗 耐药患者的关键研究。进一步确认了免疫治疗的持久疗效，并提示我们部分患者在免疫治疗过程中会出现延迟反应。

KEYNOTE-151 第一个在中国黑色素瘤患者中开展的 PD-1 抑制剂研究

Keynote 151[5] 是首项在中国转移性黑色素瘤患者中开展的帕博利珠单抗的 Ib 期临床研究。为了尽快验证帕博利珠单抗在中国患者的疗效，研究没有设立对照组。

共入组 103 例先前接受过系统疗法治疗后病情进展的局部晚期或转移性黑色素瘤的中国成人患者，给予帕博利珠单抗（2 mg /kg，Q3W）治疗 35 个周期（2 年）或直至确诊疾病进展，或毒性无法耐受，或患者/研究者决定停止。全组患者 51.5% 患者为 PD-L1 阳性；37.9% 患者为肢端来源，14.6% 为粘膜来源。

主要研究终点全组患者 ORR 为 16.7%，其中 CR 1 例，部分缓解（PR）16 例；疾病稳定（SD）22 例。疾病控制率（DCR）为 38.2%。肢端患者的 ORR 为 15.8%，粘膜亚型为 13.3%。BRAF 突变患者的 ORR 为 15.0%。有效患者的中位反应持续时间（DOR）为 8.4 个月；5 例（65.6%）患者反应持续时间 ≥ 6 个月。中位无进展生存（PFS）期为 2.8 个月；预计的 6 个月 PFS 率为 20.4%，12 个月 PFS 率为 11.9%。中位 OS 为 12.1 个月。

Keynote 151 验证了帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中二线治疗中的疗效及耐受性，有效患者有可能获得长期生存获益。基于该研究帕博利珠单抗 2018 年在我国正式获批晚期黑色素瘤二线适应症。　

KEYNOTE-006-冲击晚期黑色素瘤免疫初始治疗

KEYNOTE-006 研究[6] 是一项 III 期、开放、多中心的研究，旨在对比帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗既往未接受过伊匹木单抗治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤。

同时，研究也允许在晚期阶段接受过 ≤ 1 线系统性治疗，BRAF V600 突变状态已知的患者入组。入组的患者按 1∶1∶1 随机分配接受帕博利珠单抗 10 mg/kg，q2w 或 q3w 治疗直至 2 年或伊匹木单抗 3 mg/kg，q3w 治疗 4 个疗程。帕博利珠单抗治疗 24 个月或直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者/医生决定停止治疗。

对于完成了全疗程的帕博利珠单抗治疗或因为取得 CR 停药的患者，在疾病进展后可以接受额外 12 个月的帕博利珠单抗治疗（定义为第二阶段治疗）。

该研究在 16 个国家 87 个研究中心共入组 834 例患者，分别有 556 例和 278 例患者接受帕博利珠单抗或伊匹木单抗治疗。OS 数据分析：帕博利珠单抗组和伊匹木单抗组的中位 OS 分别为 32.7 个月 vs 15.9 个月（HR = 0.73，P = 0.00049）。对于接受免疫治疗作为一线治疗的患者，帕博利珠单抗组和伊匹木单抗组的中位 OS 分别为 38.7 个月 vs 17.1 个月（HR = 0.73）。

值得注意的是第二阶段帕博利珠单抗治疗的疗效：13 例患者接受了第二阶段帕博利珠单抗治疗，这 13 例患者接受第一周期帕博利珠单抗治疗的疗效分别为：CR 6 例 (46.2%)、PR 6 例（46.2%）、SD 1 例（7.7%）。4 例患者在未完成 12 个月治疗前终止了帕博利珠单抗治疗，其中 2 例是因为疾病进展，1 例为 2 度肺炎，1 例为研究者决定。9 例患者完成了 12 个月的第二阶段帕博利珠单抗治疗， 5 例仍持续有疗效。第二阶段帕博利珠单抗治疗的中位时长为 9.7 个月。在这 13 例患者中，11 例可以评估疗效，分别为 CR 3 例（27.3%）、PR 4 例（36.4%）、SD 3 例（27.3%）、PD 1 例（9.1%）.

KEYNOTE-054--黑色素瘤患者术后辅助治疗探索

KEYNOTE-054 [7] 是一项在北美、欧洲、澳洲等 23 个国家或地区的 123 家临床中心开展的 III 期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗在黑色素瘤患者术后辅助治疗的疗效及安全性。

纳入接受手术切除的黑色素瘤人群，随机分成两组，试验组接受帕博利珠单抗辅助治疗，方案为 200 mgQ3W，1 年；对照组以相同的治疗频率给予安慰剂治疗。1 年后停药随访直至出现复发。试验组若复发在免疫治疗结束 6 个月以上，可以再次接受免疫治疗，对照组复发的患者可交叉至免疫治疗。研究终点为无病生存率（RFS）。

研究共纳入 1019 例患者，其中帕博利珠单抗组 514 例，安慰剂组 505 例。初步结果发表在 2018 年 4 月的《新英格兰杂志》上。结果显示，帕博利珠单抗相对安慰剂显著延长了 III 期黑色素瘤的术后无复发生存（1 年的 RFS，75.4% vs 61.0%，HR 0.74，P