原文始发于微信公众号（药时代）：何如意博士：新药研发中临床试验设计的关键要素，以瑞德西韦和爱维莫潘为例！

本文是根据何如意博士在“第五届中国医药创新与投资大会”上的报告做的整理。

临床试验过程常见的问题？

1. 最适合选择什么样的设计？

首先要知道选择什么样的临床试验设计，最适合这个药，最适合这个适应症。

选择非劣性 vs 优效、单臂 vs 对照，还是传统 vs 适应性的？

2. 药物的适应症是什么？

3. 应该选择什么样的人群来进行这个临床试验？

4. 如何选择合适的终点？以此把控你在临床试验过程中的一些风险。

今天我通过两个案例，一个爱维莫潘，另一个瑞德西韦，来看看在临床试验过程中我们应该把控掉哪些风险？

爱维莫潘，新分子实体，是一个外周活性的阿片类受体拮抗剂，用于急性术后肠麻癖。它在临床过程中犯了很多错误。

错误1：适应症的选择

当时爱维莫潘提交到FDA审评时，送过来三个临床试验，治疗术后肠麻癖，但是选择了两组病人，一组是肠切除之后的病人，另一组是子宫切除后的病人。

但子宫切除和肠切除的手术是不一样的，一个经腹，一个不经腹，药企把这两组病人全放在一起共同申报。

FDA做了一个亚组分析，发现这个药只对肠切除的病人有效，对经腹子宫切除的病人无效。

这时企业说只批肠切除的这个适应症行不行？肯定是不行的，因为你事先的临床试验设计是说这两组病人都有效，你没有经过一个系统的二期临床规范性的不同病人的探索，经腹子宫切除有效吗？也有效，但是效果不是那么好，所以企业认为两个患者人群放在一起，也许能把子宫切除的这一组病人带进来，但是一般这种情况能带进来的可能性都不大。

最后的结果是什么？FDA要求企业再做一个临床试验，只针对肠切除的病人。

错误2：将美国的临床试验方案照搬到欧盟

企业接受了FDA建议，但他们又犯了第二个错误，他们选择在欧洲开展这个临床试验，想同时满足欧盟的申报要求，在全球上市，但在欧盟完成的临床试验结果却是：无效。这是什么原因呢？

FDA的专家分析发现，爱维莫潘是阿片拮抗剂，它有效的前提是首先病人要使用阿片类药物，要是不用能有效吗？

而临床上，欧盟和美国对阿片类药物的用药量是完全不一样的，欧盟少很多，美国却非常高，所以将美国相同的临床试验方案照搬，在欧盟根本没法做。

小结：很多在美国成功的一些案例和临床试验方案是不能照搬到另一个区域的，必须要做好前期的功课，这个功课就是二期临床试验，这个功课没做到位，到了三期贪多贪大，很可能事与愿违。

最后FDA要求爱维莫潘在美国再做一个临床试验，这就花费了非常多的时间。

错误3：临床主要终点的选择错误

因为各国的临床实践不同，对疗效的临床判定指标也是不一样的。

例如，将临床试验终点设定为：出院，但美国、欧盟出院的标准不同。美国的出院标准是，吃一个汉堡上消化道不吐出来，下消化道能排便、排气。但在欧洲就不行，满足了这个标准病人还要再住几天，这和中国的情况一样。

所以很多看似在美国或欧盟非常好的、有疗效的临床判定指标，可能没有办法直接搬到中国来，因为临床实践是不一样的。在中国要让一个病人出院，指标的影响因素是很多的，这也是一个非常经典的例子。

再回到爱维莫潘，爱维莫潘选择了其中一个临床试验终点是排气，企业称咨询了这个领域的很多大牌专家，专家说，这个药如果有排气指标，会使两组显著差异更明显，所以他们坚持要用GI-3，就是加上排气。

FDA评审专家问，是如何评估排气的？企业说，每两个小时让护士问一下病人是否排气。

因为排气没有客观监测的方法，哪怕有个装置放上去有警报也好，但是没有，只是每小时叫醒患者问他有没有排气，这样就促使了安慰剂组的很多病人，为了防止护士老来打扰，他也说我排气了。

这就导致了以GI-3作为“主要终点”无效。

小结：三期临床，选择什么样的primary Endpoints决定了这个药和临床试验的成败。

爱维莫潘的primary Endpoints没有经过二期临床印证的探索，只是听信了一些临床专家的推荐，所以走的很多的弯路。对FDA评审员来讲，primary Endpoints没有达到终点，这个试验就算失败。

企业说能不能重新帮我分析一下我的GI-2还是有效的？FDA答复是：GI-2有效再重新做个实验，以GI-2为primary Endpoints。这都是教训，结果是GI-3没有效果，GI-2还可以。最终以GI-2补做了两个大临床为终点批了这个药。

案例2：瑞德西韦中美为何得出完全相反的临床结果？

瑞德西韦是美国吉利德公司原研开发的抗埃博拉病毒的药物。