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美国食品和药物管理局（FDA）『警告』说，孕妇接触全身麻醉药后可能会损害胎儿的大脑发育。其背后的证据到底是什么？

21世纪初，Ikonomidou和Jevtovic-Todorovic的研究团队发现，神经系统仍在发育期的大鼠暴露于全麻后会引起广泛的凋亡性神经退行性变，导致持续的学习和记忆障碍，这些研究开辟了一个新研究领域。

一波科研热潮席卷而来，越来越多的临床前证据表明，无论是在出生前还是出生后的麻醉药物暴露，几乎都会损害多种动物的大脑发育。

因此2016年，FDA发布警告，3岁以下儿童或妊娠晚期孕妇重复或长时间使用全身麻醉药(>3h)可能导致暴露儿童的神经发育受损。

目前的大多数研究都集中在麻醉对出生后不久的胎儿影响上。然而，胎儿在出生前暴露于麻醉的机率并不少见。第一种情况是母亲进行非产科手术，报道显示在所有孕妇中发生率为『0.48-0.73%』。

第二种情况是胎儿本身需要手术，母亲需要进行全身麻醉(例如开放性或胎儿镜下脊髓脊膜膨出修复手术)。

迄今为止，只有部分叙述性综述回顾了麻醉药物对母体中胎儿的影响，没有系统综述批判性地分析促使FDA发出预警的可靠性。今天就来系统回顾和量化暴露于全麻对胎儿大脑发育的影响及其临床相关性。

  研究方法  

本研究共纳入65项临床前研究，但是未检索到任何临床研究（伦理限制）。

  纳入标准  

检索PubMed，EMBASE和Web of Science三大数据库从创立开始到2020年4月3日所有符合标准的临床前研究和临床研究文章，包括全身麻醉对人类或其他哺乳动物怀孕期间胎儿大脑发育的影响和神经保护策略的研究。比较对象一组没有使用麻醉药，一组使用麻醉药。

  结局指标  

主要结局指标是对学习记忆的总体影响，次要结局指标包括神经元损伤的标志物（与细胞凋亡、突触形成、神经元密度和增殖相关）和亚组分析。

主要结局指标：学习和记忆能力

图示：学习记忆能力总体及亚组分析结果，红框所示为学习记忆能力下降的情况

其中有44（占68%）项研究对学习和记忆进行了评估。如Fig2分析结果所示，总的来说，出生前接触过麻醉的下一代学习记忆能力出现了显著的受损，而各亚组分析结果中，在不同物种（如大鼠、小鼠），不同麻醉药物作用（如七氟醚、异氟醚、丙泊酚、氯胺酮），孕早期及孕中期，不同暴露强度，不同监测强度中，胎儿的学习记忆能力均显示有不同程度的下降。

次要结局指标：

图示：神经元凋亡情况总体及各亚组分析结果，橙框所示为凋亡增加的情况

有48（占74%）项研究评估了神经元的损伤，如Fig3分析结果所示，总的来说，接触过麻醉药物的胎儿神经元凋亡显著增加，而不同亚组亦有不同程度凋亡增加。除此之外，胎儿还会出现突触形成受损，神经元密度下降，神经元增殖下降的情况。

吸入麻醉药和静脉麻醉药不同暴露强度的影响：

『吸入麻醉药』在低强度暴露时基本没有影响，在高强度暴露时会有不利影响，而『静脉麻醉药』在低强度和高强度暴露的情况下都会有不同程度的不利影响。

右美托咪定的神经保护作用：

有4项研究是关于右美托咪定对大鼠的神经保护作用，全麻药物复合腹腔注射右美托咪定与单独使用全麻药物相比，胎儿的学习记忆能力有显著的改善。

  深入讨论  

在一些动物实验中，胎儿暴露于全身麻醉会导致学习记忆能力受损，神经元损伤。但目前没有纳入临床研究，需要考虑这些临床前研究在多大程度上可以作为临床实际情况的参考。

大部分研究对象为啮齿类动物，啮齿类动物大脑快速发育易受外界环境（如麻醉）影响的时期与人不同；大多数实验没有发生手术干预，而实际临床中孕妇基本不会在不进行外科手术时接触麻醉药（除了在ICU镇静时采用）。

实验中麻醉和监测的实施往往低于临床前标准，也远低于临床应用标准。临床中孕妇常规使用的正压通气以及标准ASA监测在实验中很少使用。

『异氟醚』会引起呼吸抑制，导致低氧血症和高碳酸血症，从而引起细胞凋亡和神经认知功能受损，而『正压通气』可以减轻细胞凋亡，改善神经认知功能。

因而，在大部分研究中，我们不能判断观察到的神经元损伤是麻醉的直接影响还是呼吸抑制的间接影响。

对于吸入麻醉药，只有重复接触，大剂量（>1 MAC）或长时间（>3h）应用才会导致神经功能损害。

但是，孕妇怀孕期间很少会反复接触麻醉药，如果需要进行手术也可以使用低剂量吸入麻醉药复合保胎药来完成，孕期的非产科手术很少持续超过3h。

而且，如果全麻时间根据动物的怀孕时间和预期寿命来计算，几乎所有纳入研究的动物怀孕时间和预期寿命都比人短得多，如大鼠接触3h麻醉药物相当于人接触37h麻醉药物。

对于静脉麻醉药，低强度暴露就会导致神经功能受损，因而静脉麻醉药对大脑的损害可能比吸入麻醉药大，然而有两项研究还发现丙泊酚比异氟醚危害小，研究结果矛盾的原因还不清楚。

某种程度上可能是因为当实验动物自发吸入挥发性麻醉剂时，当麻醉过深时，动物将自发调节吸入过程，通过停止吸入限制挥发性麻醉药的过度吸入。而这个机制并不存在于静脉麻醉中，因此，静脉麻醉可能更容易出现呼吸抑制。

  最终结论  

临床前研究与实际临床情况有很大不同，我们不能直接套用临床前研究结果到临床实际中，将来还需要进行临床观察性研究来进一步探索。

为了评估临床麻醉对胎儿大脑发育的影响，我们应该选择『低暴露程度』的研究来评估。既往有三项类似的研究表明，在妊娠期间，相当于临床实际暴露程度的全麻药并不会导致细胞凋亡程度加重。

因此，对于使用临床实际暴露程度的全麻药和标准生理监测的典型孕期手术，麻醉药引起的神经毒性很可能并不严重。

而值得注意的是，动物数据仍然警示我们要谨慎对待需经历长时间和复杂手术的孕妇（如胎儿脊髓脊膜膨出修复手术或心脏手术）或需要在ICU深度镇静长达一周的孕妇（例如当需要体外膜肺氧合治疗流感或新冠引起的成人呼吸窘迫综合征时）。

参考文献： Blee ser T, Van Der Veeken L, Fieuws S, Devroe S, Van de Velde M, Deprest J, Rex S. Effects of gen eral anaesthesia during pregnancy on neurocognitive development of the fetus: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2021 Jun;126(6):1128-1140.