在大约 95% 的病例中，唐氏综合症是由不分离导致额外的 21 号染色体（21 三体）引起的，该染色体通常是母体衍生的（1）。 这样的人有 47 条染色体，而不是正常的 46 条。

大约 4% 的唐氏综合症病例是由于易位引起的（2）。在平衡易位中，遗传物质与来自另一条非同源染色体的物质交换，染色体计数维持在 46。

最常见的易位是 t(14;21)，其中 21 号染色体附着在 14 号染色体上；这是一种不平衡易位，导致染色体计数为 45。约1/2病例患有t（14:21）异位，父母均为正常核型，患儿染色体为新发易位。在另一半中，没有唐氏综合症的父母一方(几乎总是母亲)只有45条染色体，其中一条是t(14;21)。理论上，母亲携带者出生唐氏综合征患儿的比例为1∶3，但由于未知原因，实际的比例为1∶10，父亲携带者引起唐氏综合征患儿的比例为1∶20。如果父亲是携带者，风险仅为1:20。

下一个最常见的易位为t（21; 22）。在这些病例中，母亲携带者有1∶10几率出生唐氏综合征患儿，父亲的几率要低许多。

当额外的21号染色体附着在另一条21号染色体上时，发生的21q易位就不那么常见了。确定父母是否是21q21q易位的携带者，或嵌合体 。易位携带者的每个孩子都会患有唐氏综合症或21单体综合征。由于 21 号单体通常与生活不相容，因此生育患有唐氏综合症的孩子的风险为 100%。如果父母是嵌合体，则父母有一些正常细胞和一些带有21q;21q的45染色体细胞，因此唐氏综合症的风险显着增加，尽管这些人也可能生出具有正常染色体的孩子。

唐氏综合征嵌合体 据推测是在胚胎期细胞分裂时染色体未分离所致（染色体未能分离进入单独的细胞内）。唐氏综合征嵌合体有两种细胞株，一株为46对染色体，一株有47对染色体，其中包含有额外的21号染色体。患者智力的预后并发症的风险，可能与不同组织内的21三体的比例有关，包括大脑。然而，在实践中，风险是无法预测的，这是因为，无法明确身体内每一个细胞的基因型。有些唐氏综合征嵌合体的临床体征十分轻微，智力可能是正常的；但是，即使是在不可检测的嵌合体人群中，其临床特征的差别也是很大的。 如果父母有 21 三体的生殖系嵌合体，则第二个受影响的孩子的风险会高于基于母亲年龄的风险。

1.Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms.Down Syndrome Collaborative Group.N Engl J Med 324(13):872-876, 1991.doi: 10.1056/NEJM199103283241302

2.Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993.National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists.J Med Genet 33(5):387-394, 1996.doi: 10.1136/jmg.33.5.387