今天下午五点半官方正式公布获奖名单，而现在我已经在知乎看到了这个热度极高的问题，一如去年这个时候。知乎始终好奇地观察着这个世界上最炫酷、最硬核的事情。去年尝试录了一期视频，效果还不错，很多读者都表示听懂了。今年回归纯图文讲述。

接下来就试着用最通俗的方法和大家聊聊这届获诺贝尔生理学或医学奖的研究工作，让更多人了解怎么回事儿+有什么用。

本届获此殊荣的是以下三位大佬：

1，William G. Kaelin Jr 教授，来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所。

2，Sir Peter J. Ratcliffe教授，来自英国牛津大学弗朗西斯·克里克研究所。

3，Gregg L. Semenza教授，来自美国约翰霍普金斯医学院。

OK，膜拜完大佬，开始聊他们的这项伟大的工作。

1，氧气过低会窒息，过高会中毒，氧气的摄取和利用需要“刚刚好”

作为地球上的碳基生命，大多数生物都需要呼吸氧气，通过氧化作用释放能量，从而供给形形色色的生命活动。但是氧气在地球上的分布又是不均匀的，海拔越高空气约稀薄，所以氧气含量也就更少。平常生活在地面，偶尔要飞向高空的鸟儿进化出气囊，让空气通过气囊的帮助更高效流经肺脏，从而提高了摄取氧气的能力。

但需要一直生活在高海拔地区的人，为了更好的适应低氧环境就需要进化出更强的工具——EPO和VEGF。

平常生活在海平面水平的人们初到高原可能会出现不适应，也就是我们所说的“高原反应”。但在高原地区生活一段时间以后，就能逐渐适应，此时查一下血常规就会发现，适应了高原的人们外周血中红细胞数量更多、血红蛋白含量更高，而这一改变就是由EPO引起的。

EPO，即erythropoietin，促红细胞生成素。顾名思义，就是引起红细胞生成的一种活性因子。所以一些需要进入高原的人也可以提前注射一点EPO，让自己提前适应。而且，EPO可以让耐力项目运动员提高竞技水平——所以也就成为一款竞技体育的禁药。2008年北京奥运会期间，西班牙自行车运动员玛丽亚·莫里诺就因为违规使用EPO成为当届奥运会第一个因使用禁药而被取消参赛资格的选手。

另外，在低氧环境下，人体还会产生很多VEGF，即血管内皮生长因子。这些活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。我们可以看到一些高原地区生活的人们面颊潮红，形成特色的“高原红”，就是这个道理。

虽然我们离不开氧气，但当氧气含量过高时也会对人体造成毒害——毕竟氧气是一种氧化剂。所以人体对氧气的摄取和利用应当做到“刚刚好”。但究竟人体如何调节诸如EPO、VEGF这类帮助人类应对低氧环境的特殊活性成分，从而使其达到“刚刚好”的水平呢？长期以来这都是一个谜。

2，好奇宝宝决定搞清楚为什么EPO和VEGF能够刚刚好

上世纪90年代，获奖者中的后两位，即Ratcliffe教授和Semenza教授，对人体这种调节EPO和VEGF的能力非常好奇，决心搞清楚其背后的原理。

他们俩通过对细胞和动物进行低氧处理，发现生物对低氧环境的适应似乎与一段特殊的DNA序列有关，认为这段序列可能引起了和缺氧适应相关的基因激活——因为把这段DNA序列放在其他基因周围，一旦出现低氧刺激，这些基因也可以被激活！

可以理解为，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了一把钥匙，这把钥匙会在低氧环境刺激下启动附近的基因，使其被激活。而如果把这个钥匙毁掉，生物对低氧环境的适应性改变就会消失。所以这两个现象就说明，这段特殊的DNA序列确实就是生物低氧适应的关键所在。

后续的研究中，他们发现这把钥匙在动物体内负责启动HIF-1α和HIF-1β的合成。HIF，即hypoxia-inducible factor，低氧诱导因子。这种因子可以继续启动更多基因，从而产生多种低氧适应反应。

但令Ratcliffe教授和Semenza教授非常失望的是，这些被HIF启动的基因，并不包括EPO的基因。他们为寻找EPO生成调节的原理苦苦求索，期间接连产生重大发现，但还是没找到直接调节EPO生成的路径。但他们的研究成果已经发现了生物体启动低氧适应的第一把钥匙！

3，William G. Kaelin教授发现HIF-1降解的调节方式

话说Ratcliffe教授和Semenza教授发现了生物对低氧适应的钥匙——HIF-1。但如果离开了低氧环境，不需要那些低氧环境下才需要的复杂适应时，如何把HIF-1的水平降下去呢？

William G. Kaelin教授当时正在研究一种遗传性疾病，希佩尔-林道综合征（Hippel - lindau disease）。这是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，患者可以表现为全身多器官发生血管母细胞瘤。这是由于3号染色体的VHL抑癌基因发生突变所致。这些患者的恶性肿瘤有一个最大的特点——肿瘤内大量的新生血管，而且体内的EPO和VEGF表达水平也异常的高。

所以Kaelin教授很自然的联想到，这种疾病是否与生物的缺氧适应反应有关呢？他就从VHL综合征患者身上提取了一些细胞，然后在正常氧浓度的环境下，这些细胞依旧表达了大量低氧环境才产生的反应。然而将VHL基因表达的蛋白导入细胞后，这些反应就消失了。后来，他的团队逐步发现了VHL蛋白如何将过剩的HIF-1打上“拆”的标记——通过一系列的酶促反应，给过剩的HIF-1α挂上一连串泛素(ubiquitin)，这个过程就是蛋白质代谢中很重要的泛素化过程。

而且后期的研究发现，泛素化酶系统之所以能标记HIF-1α，是因为氧气充足时，HIF-1α上的脯氨酸会被脯氨酸羟化酶变成羟脯氨酸，VHL蛋白可以识别这种羟基化的HIF-1α，然后引导泛素化酶系统将其标记，最后使其被蛋白酶体降解。也就是说，氧气充足时HIF-1α会因为携带了羟基而显得很多余，这就让VHL蛋白给盯上了，然后让泛素化酶系统来给他喷上了“拆”字（挂上一连串泛素），引来蛋白酶体拆迁队将其拆除。

所以，总结起来：

[1]缺氧时，HIF-1被引导合成，进入细胞核激活大量与缺氧适应相关的基因表达（如VEGF和调控EPO合成的蛋白质等）。

*注:HIF-1和HIF-2通过与EPO中的缺氧反应元件(HRE)结合，来促进EPO的转录和表达。

[2]常氧时，在氧气充足的环境下，脯氨酰羟化酶利用氧气，在HIF-1α的脯氨酸上加羟基，这种羟基化的HIF-1α在VHL蛋白参与下被泛素化酶系统标上了“拆”字（泛素化），从而被蛋白酶体拆迁队给拆毁。

如下图所示：

其实人类的多种疾病都和常氧/缺氧调节有关。这里举几个例子：

1，恶性肿瘤

在恶性肿瘤的发展过程中，随着肿瘤体积逐渐增大，需要有新的血管长入肿瘤组织内，才可以供给足够的血液和氧气，帮助肿瘤继续生长。

所以抑制肿瘤血管生成也是一种控制恶性肿瘤进展的方法。例如针对VEGF靶点的几种靶向药：阿帕替尼、阿西替尼、索拉非尼等。

我们可以通过调控HIF-1的降解，从而抑制肿瘤血管的生成，达到同样的作用。

2，修复重建外科

外科的一大难题就是血液供应。在进行手术方法的创新时，外科医生往往要根据手术部位所能够承载的缺氧能力极限去判断一种手术方法是否合理。尤其是一些皮瓣移植手术和组织工程植入物手术，如何让植入物或者移植的组织产生足够的血管，从而使其成活，一直都是一个难题。

如果抑制了HIF-1的降解，就能够帮助组织产生更多的缺氧适应反应，比如细胞代谢改变和血管生成等。这将会大大改善手术后的恢复效果，甚至可以帮助外科医生进行更多手术方法的创新。

3，缺血性心脏病和其他循环障碍疾病

冠心病是一种典型的缺血性心脏病，每年会夺走许多人的生命。同时，还有许多循环障碍的疾病，例如糖尿病足、缺血性脑病、雷诺氏综合征等等。通过HIF-1的调节促进血管生成，有望对这些疾病进行治疗。

4，贫血

前面提到过，EPO可以促进红细胞的生成。对HIF-1、EPO调节机制的更深入认识会为我们更深入认识这种古老的疾病、开发新的疗法奠定基础。

例如，肾性贫血（EPO由肾皮质的肾小管旁细胞合成，多种肾病引起的肾皮质损伤都会继发EPO合成障碍）一直以来都是一种相对比较棘手的贫血类型。其实治疗方法很简单，但是需要患者定期注射EPO，比较麻烦。目前，基于稳定HIF的治疗的药物罗沙司他已于去年在中国率先上市了，基于HIF-1靶点的治疗已成为现实。

人类和其他需氧生物一样，能量的产生和各种生命活动都离不开氧气。需氧生命大约诞生于距今25亿年前，那时的地球上出现了越来越多的氧气，通过利用氧气的氧化反应，生物获取能量的效率翻了好几倍，从那时起就奠定了需氧生物的优势地位。

而今天，地球生命已经征服了高原和盆地，陆地和天空，海洋与沙漠。在纷繁复杂的生存环境中，氧气含量千差万别。但无论高氧还是低氧，我们都可以让氧气的利用保持在“刚刚好”的水平。

而这种适应能力背后的原理，我们终于在三位大佬的带领下，窥见了一斑。而这种初窥门径的知识，已经能够帮助人类更清楚的认识生命，认识自己，认识疾病。

我想，这就是好奇和永不满足的力量！