背景技术：

2.磷酸奥司他韦（oseltamivir phosphate），化学名为为(-)-(3r,4r,5s)-4‑ꢀ乙酰胺-5‑ꢀ氨基-3-(1‑ꢀ乙基丙氧基) 环己-1‑ꢀ羧酸乙酯磷酸盐，结构式如下式：磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。3.磷酸奥司他韦制剂最早由瑞士罗氏公司研发推出，其化合物的性质和制备方法等信息公开于wo 1998007685 a1和wo 1996026933 a1中，但未见相关制剂组合物的专利申请，罗氏公司磷酸奥司他韦化合物相关制剂目前上市的剂型有胶囊剂和干混悬剂两种剂型。此外，其它公司还有颗粒剂、口崩片剂和片剂剂型研发销售。其中，颗粒剂或干混悬剂适合用于临床使用前配制成液体制剂，以方便老人、儿童或其他不适合服用固体类制剂的人群服用。有文献报道，在1-16岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定mg/kg的剂量下，儿童的暴露量低，儿童2mg/千克的剂量以及30mg或45mg的单位剂量，与成人75mg胶囊（约1mg/千克）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。因此，市场上销售的75mg规格胶囊无论是剂型的顺应性还是规格的安全性，都不适合儿童使用。因此更低规格的干混悬剂更适合老年人及儿童使用。4.目前市场上销售的干混悬剂多为多剂量包装，一个市售包装一般包括约5~10个单次剂量，一般在初次使用时就需要将其整个单包装的样品全部制备成液体制剂，后根据医嘱按剂量服用，这样在初次服用时，需要保存在特定的条件下，否则容易受环境湿、热、光等条件影响，影响药物的稳定性进而影响其有效性及安全性，而且，液体制剂的稳定性显而易见是逊于固体制剂的，因此将干混悬剂设计成单剂量包装更有助于保证其稳定性，但单剂量包装对于制剂的混合均匀度的要求是更为严格的，尤其在活性成分在处方中占比在5%以下的时候，经过发明人对市售多剂量包装的干混悬剂中干颗粒的颗粒均匀度测定发现，一个市售包装内的颗粒物按重量平均分成5~10份后，测定每份颗粒的含量，计算其rsd的范围为5%~10%，不符合领域内对于颗粒混合均匀度的控制要求，而将其制备成液体制剂后再测定其含量的均匀度，rsd范围在5%以下，符合要求，这可能也是目前市售产品多为多剂量包装的一个原因。根据发明人的实验和现有技术文献报道，磷酸奥司他韦制备成干混悬剂，需要控制原料平均粒径在60μm以下，这样的原料比表面积一般在3 m²/g左右，流动性差，不利于混合，而领域内对于类似问题的解决办法一般为采用湿法制粒或一步流化制粒法，但因为磷酸奥司他韦水溶性好，与同样具有良好水溶性的填充剂配伍时，若采用湿法制粒的工艺，加入粘合剂后会有“糖化”现象，制粒比较困难；而采用流化制粒时，由于活性成分含量较低且粒度较小，容易吸附在滤袋上造成含量损失，因此，奥司他韦干混悬制剂制备工艺优选直接混合工艺，若要制成单剂量包装，保证其颗粒的混合均匀度是技术难点。为提高混合均匀度，提高小粒径磷酸奥司他韦粉体的流动性是工艺的关键。

技术实现要素：

5.针对现有技术中的不足，为了解决磷酸奥司他韦干混悬剂存在的单剂量颗粒间混合均匀性差的问题，本发明提供一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法。本发明将胶态二氧化硅作为吸附剂，与合成出的大块的磷酸奥司他韦原料共同粉碎后，利用胶态二氧化硅的大比表面积和强吸附性，提高磷酸奥司他韦细粉的流动性和吸附性，提高其比表面积，可以提高当其在处方中占比在5%及以下时的混合的均匀度。6.本发明中的技术方案如下：本发明涉及一种磷酸奥司他韦干混悬剂，其特征在于所述的干混悬剂包括磷酸奥司他韦、吸附剂胶态二氧化硅、填充剂、助悬剂和其它药学上可接受的辅料，采用混合工艺制备而成。7.具体地，所述的磷酸奥司他韦干混悬剂处方中磷酸奥司他韦所占的重量比≤5%，该用量规格更适用于12岁以下的儿童用药，大于5%用量的规格不适合制备成干混悬剂。8.此外，所述的磷酸奥司他韦干混悬剂处方中磷酸奥司他韦平均粒径应≤60μm，更大的粒径在制备成液体混悬剂时，其沉降比不符合药典中的规定要求。9.进一步地，所述的吸附剂胶态二氧化硅的比表面积为100~200m²/g，其在处方中所占的重量比为0.5~3%。10.对于吸附剂的选择，发明人对比了与胶态二氧化硅有相似作用的滑石粉和硬脂酸镁两种辅料在制备磷酸奥司他韦干混悬剂时，对于制剂的影响。结果显示当使用硬脂酸镁时，和滑石粉时，虽然对于磷酸奥司他韦的混合均匀度有一定的改善，但是需要的用量较大（用量＞3%），在这样的用量下，配制成混悬溶液状态后的沉降体积比＜0.9，不符合药典中对于混悬剂的沉降体积比的要求（＞0.9）。11.胶态二氧化硅是采用气相法制备的亚微米大小的硅胶，粒径大约为15nm，质轻，疏松，比表面积一般为200~400m²/g，常用作改善干粉的流动性，发明人经过文献检索和市场调研获悉，磷酸奥司他韦化合物原料在合成工艺的最终精制工序结晶后，得到的化合物为质地较为坚硬且大小形状不一的块状晶体，在用于制备制剂前需根据不同制剂的需求粉碎成相应的粒径范围，发明人在实验中惊喜地发现，当选用比表面积为100~200m²/g的胶态二氧化硅作为吸附剂，与大块的磷酸奥司他韦原料共同粉碎后，得到的混合物，具有良好的流动性和吸附性，同时胶态二氧化硅有一定助悬效果，用量在3%以下可以满足制剂对于含量均匀度的要求且沉降体积比符合药典相应规定.可直接用于混合工艺，更容易与填充剂或其他成分混合均匀，单位剂量的含量均匀度满足制剂的要求，得到的颗粒可用于单剂量包装，从而提高了制剂的贮藏稳定性，降低了对储存条件要求，和湿法制粒或一步流化制粒相比，制备工艺更为简单，工序少，成本较低，生产周期短，更易于工业化生产。12.对于胶态二氧化硅的比表面积和用量优选，发明人以磷酸奥司他韦含量为3.94%（以奥司他韦计为3%）的干混悬剂为例，采用不同比表面积和不同用量的胶态二氧化硅作为吸附剂，与磷酸奥司他韦共同粉碎过100目筛网，加入填充剂、助悬剂混合，在混合机料斗内随机取样10份，每份取样量约为1.0~1.5g，测定磷酸奥司他韦（以奥司他韦计）的含量，并计算10份样品的rsd值，以rsd的大小作为评价依据，rsd≤5.0%为符合要求，rsd≤3.0%为优选，rsd越小，处方越优。具体实验结果如下：表1不同胶态二氧化硅比表面积和用量对混合均匀度的影响实验序号胶态二氧化硅用量胶态二氧化硅比表面积rsd/%1未加入胶态二氧化硅未加入胶态二氧化硅7.8%21%100m²/g4.8%31%130m²/g2.7%41%200m²/g2.5%51%230m²/g3.6%60.5%130m²/g4.3%71.0%130m²/g2.8%82.0%130m²/g2.7%93.0%130m²/g4.1%根据上述结果，进一步地，所述的吸附剂胶态二氧化硅的优选比表面积为100~130 m²/g，优选用量为1.0~2.0%；所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其填充剂选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇的一种或多种，其在处方中所占的重量比为80~93%；所述的助悬剂选自黄原胶、胶体微晶纤维素、阿拉伯胶中的一种，其在处方中所占的重量比为0.1~3%；所述的其它药学上可接受的辅料包括ph调节剂、矫味剂、抑菌剂、着色剂；进一步地，所述的ph调节剂可以为柠檬酸、柠檬酸三钠、柠檬酸单钠、乳酸钠中的一种或多种的混合物，在处方中所占的重量比为1.0~8.0%，优选为4.0~6.0%；进一步地，所述的矫味剂可以为糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜的一种与不同口味的香精配合使用，在处方中所占的重量比为1.0~2.0%；进一步地，所述的抑菌剂可以为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾中的一种，在处方中所占的重量比为0.1~0.5%；进一步地，所述的着色剂可以为二氧化钛、不同颜色的铝色淀、食用色素等，在处方中所占的重量比为0.1~0.5%。13.本发明所述的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法为：将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过80-100目筛网，将填充剂过40~60目筛网，将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和助悬剂、ph调节剂、矫味剂、抑菌剂、遮光剂，及1/3填充剂混合均匀，再加入剩余量的填充剂，混合均匀，即得。14.发明人对于磷酸奥司他韦干混悬剂的制备工艺也进行了充分的研究，针对于胶态二氧化硅的加入方式，发明人采用相同用量及比表面积的胶态二氧化硅作为吸附剂，制备相同规格的混悬剂，对比了三种加入方式对于制剂混合均匀性的影响。方案a：磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎，后共同过80-100目筛网；方案b：磷酸奥司他韦预先粉碎，后和胶态二氧化硅共同过80-100目筛网；方案c：磷酸奥司他韦预先粉碎过80-100目筛网，后和胶态二氧化硅混合。对三个工艺制备的制剂颗粒分别按照大用药剂量（75mg）和小用药剂量（30mg）取5份（每份2.5g）、10份（每份1.0g）含量均匀性进行测定，结果如下表2。15.表1胶态二氧化硅不同加入工艺对混合均匀度的影响工艺方案5份rsd10份rsda2.3%2.8%b3.0%3.5%c4.2%4.5%结果表明采用磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎，后共同过80-100目筛网的方式加入胶态二氧化硅，由于在粉碎过程中胶态二氧化硅可以和磷酸奥司他韦得到充分混合，胶态二氧化硅可以更充分的吸附磷酸奥司他韦，再经过过筛分散，制备的混悬剂的含量均匀度更优。16.本发明具有如下有益效果：本发明将胶态二氧化硅作为吸附剂，与大块的磷酸奥司他韦原料共同粉碎后，得到的混合物，具有良好的流动性和吸附性，更容易与填充剂或其他成分混合均匀，可与填充剂、助悬剂和其它的辅料混合制备成干混悬剂，在不同用药剂量下，单位剂量的含量均匀度均满足制剂的要求，得到的颗粒可用于单剂量包装，从而提高了制剂的贮藏稳定性，降低了对储存条件要求，和湿法制粒或一步流化制粒对比制备工艺更为简单，工序少，成本较低，生产周期短，更易于工业化生产。17.具体实施方式18.下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。19.实施例1规格为1%的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……1.3g（含奥司他韦1g）胶态二氧化硅……1.4g山梨醇……70.0g甘露醇……20.0g胶体微晶纤维素……1.5g苯甲酸钠……0.3 g柠檬酸三钠……1 g二氧化钛……2.5 g糖精钠……0.2g香精……1.8g————共制成100g将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过100目筛网，将山梨醇和甘露醇过60目筛网备用；将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和胶体微晶纤维素、柠檬酸钠、糖精钠、香精、苯甲酸钠、二氧化钛、甘露醇及1/2的山梨醇，与三维混合机中混合10min，再加入剩余量的山梨醇，混合10min，即得。20.实施例2规格为3%的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……3.94g（含奥司他韦3g）胶态二氧化硅……1.5g山梨醇……84.16g黄原胶……1.5g苯甲酸钠……0.3 g柠檬酸单钠……5 g二氧化钛……2.0 g糖精钠……0.1g香精……1.5 g————共制成100g将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过80目筛网，将山梨醇过50目筛网备用；将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和黄原胶、柠檬酸单钠、糖精钠、香精、苯甲酸钠、二氧化钛及1/3的山梨醇，与三维混合机中混合10min，再加入剩余量的山梨醇，混合10min，即得。21.实施例3规格为5%的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……6.57g（含奥司他韦5g）胶态二氧化硅……2.0g山梨醇……70.73g木糖醇……10g黄原胶……1.5g山梨酸钾……0.4 g柠檬酸三钠……4.5g柠檬酸……1g二氧化钛……1.5 g糖精钠……0.1g香精……1.7 g————共制成100g将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过80目筛网，将山梨醇、木糖醇过40目筛网备用；将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和黄原胶、柠檬酸三钠、柠檬酸、糖精钠、香精、苯甲酸钠、二氧化钛，木糖醇及1/3的山梨醇，与三维混合机中混合10min，再加入剩余量的山梨醇，混合10min，即得。22.实施例4规格为3%的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……3.94g（含奥司他韦3g）胶态二氧化硅……2.0g甘露醇……55.66g木糖醇……30.0胶体微晶纤维素……0.5g山梨酸钠……0.3 g柠檬酸三钠……5 g二氧化钛……1.5g糖精钠……0.1g香精……1.0 g————共制成100g将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过80目筛网，将甘露醇、木糖醇过60目筛网备用；将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和胶体微晶纤维素、柠檬酸三钠、糖精钠、香精、山梨酸钠、二氧化钛及木糖醇，与三维混合机中混合10min，再加入甘露醇，混合10min，即得。23.实施例5规格为3%的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……3.94g（含奥司他韦3g）胶态二氧化硅……1.5g山梨醇……86.21g黄原胶……1.5g苯甲酸钠……0.25g柠檬酸单钠……5 g二氧化钛……1.5g糖精钠……0.1g————共制成100g将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共同粉碎过100目筛网，将山梨醇过40目筛网备用；将磷酸奥司他韦和胶态二氧化硅共粉碎物和黄原胶、柠檬酸单钠、糖精钠、苯甲酸钠、二氧化钛及1/3的山梨醇，与三维混合机中混合10min，再加入剩余量的山梨醇，混合10min，即得。24.实施例6不含胶态二氧化硅的磷酸奥司他韦干混悬剂的制备磷酸奥司他韦……3.94g（含奥司他韦3g）山梨醇……85.66g黄原胶……1.5g苯甲酸钠……0.3 g柠檬酸单钠……5 g二氧化钛……2.0 g糖精钠……0.1g香精……1.5 g————共制成100g将磷酸奥司他韦粉碎过80目筛网，将山梨醇过50目筛网备用；将磷酸奥司他韦和黄原胶、柠檬酸单钠、糖精钠、香精、苯甲酸钠、二氧化钛及1/3的山梨醇，与三维混合机中混合10min，再加入剩余量的山梨醇，混合10min，即得。25.实施例7不同处方及不同规格磷酸奥司他韦干混悬剂的混合均匀度测定结果对实施例1~6的磷酸奥司他韦干混悬剂颗粒分别按照大用药剂量（75mg）和小用药剂量（30mg）取5份（每份2.5g）、10份（每份1.0g）含量均匀性进行测定，结果如下表3。26.表1混合均匀度测定结果处方5份rsd10份rsd实施例12.3%2.7%实施例22.4%2.9%实施例32.5%2.8%实施例42.0%2.6%实施例52.4%2.7%实施例65.5%7.3%