流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，每年在全世界范围内引起暴发和流行。流感具有传播速度快、起病急、病死率高的特征，而儿童又是流感的高危人群。

目前，针对儿童流感的一线神经氨酸酶抑制剂为奥司他韦（口服），2001 年在我国上市，其广泛应用以及使用年限较久，帕拉米韦（静脉滴注）于 2013 年在我国上市，具有对多种亚型流感病毒广谱有效、患者耐受性高等优点。另外还有扎那米韦（吸入给药）、拉尼米韦（吸入给药），其中拉尼米韦仅在日本上市使用。2021 年 4 月玛巴洛沙韦获批在国内上市。

在全国多地流感大流行期间，奥司他韦和帕拉米韦的需求量大幅增加，尤其在门诊，观察发现存在如连续多日输注帕拉米韦、输注帕拉米韦同时口服奥司他韦或输注帕拉米韦后口服奥司他韦等情况。这就产生了一些问题：门诊患者帕拉米韦应该使用几天合适？使用 5-10d 是否更佳？帕拉米韦和奥司他韦两者合用是否有协同作用？是否可以序贯使用？

那么接下来介绍这两个药物的基础研究，希望能回答以上困惑，促进临床合理用药。

01、作用机制      

流感病毒表面存在两种糖蛋白，分别是血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。其中 HA 在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用，而 NA 则通过切割细胞表面的唾液酸，帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放    ［1-2］。神经氨酸酶抑制剂（NA inhibitors，NAI）则通过抑制流感病毒 NA 活性，导致病毒在细胞表面聚集，从而防止它们扩散到邻近的细胞上（见图 1）。

▲图1. 流感病毒复制过程及药物作用靶点 [2]

02、结构分类      

相较于第一代 NAI 奥司他韦（Oseltamivir,OS）和扎那米韦（Zanamivir），第三代 NAI 帕拉米韦（Peramivir）的结构为新型的环戊烷骨架（奥司他韦是 6 元环结构），其侧链被羧基、胍基和亲脂性侧链取代，从而与 NA 催化部位发生多种相互作用，并可能对耐其他 NAIs 的病毒仍有活性，结构见图 2   [3]。

▲图2 . NAIs 结构图 [3]  

磷酸奥司他韦特点之一是该药物为前体药，在体内需转化成羧酸奥司他韦（Oseltamivir carboxylate）才能发挥抗病毒作用。口服奥司他韦的生物利用度 80%，表观分布容积大（23-26L），这使得 OS 几乎能渗透到所有的感染部位（肺、气管、鼻粘膜、鼻窦和中耳）。但是，在中枢神经系统（CNS）中，OS 的浓度非常低    [3]。

03、动物应用研究      

在使用奥司他韦（口服 5d）、扎那米韦和帕拉米韦（单次肌注）治疗被两种流感病毒 H1N1 和 H3N2 感染的小鼠研究中，帕拉米韦的半抑制浓度（IC50）和 90% 抑制浓度（IC90）均较奥司他韦和扎那米韦更低，分别为 1.3、5.0nmol/L，但无显著差异    [4]，见表 1。

▼表1. 不同神经氨酸酶抑制剂对流感病毒（H1N9）作用活性  

进一步的 NAI/NA 复合物解离速度研究显示，奥司他韦/神经氨酸酶复合物的消除 t1/2 为 0.75 h，扎那米韦/神经氨酸酶复合物消除 t1/2 为 1.5 h，而帕拉米韦/神经氨酸酶复合物的消除 t1/2 可持续 24 h 以上    [4]。

即帕拉米韦药物浓度更高，与流感病毒不同亚型的神经氨酸酶亲和力较奥司他韦更强，且结合更紧密，故其作用更强。                           

04、人类临床应用研究      

一项研究   ［5］ 表明，在病毒学疗效方面，帕拉米韦单剂量给药组和奥司他韦组的平均病毒滴度（log10TCID50/ml）相比于基线的变化值分别为－1.71 ±1.21 和-1.63±1.11，P = 0.133 7。

单剂帕拉米韦用于治疗成人流感患者的   研究 [8] 表   明   ，   帕拉米韦能较奥司他韦（5d）更快的缓解流感不适症状（如咳嗽、鼻部不适症状、喉咙痛、肌痛、寒战/出汗、疲劳、头痛咳嗽、鼻部不适症状、喉咙痛、肌痛、寒战/出汗、疲劳、头痛等），退热比例也更高（59.3% VS 49.7%），但帕拉米韦 300 mg 与 600 mg 试验组之间无明显差异。   

另一项单剂量帕拉米韦（10 mg/kg）和奥司他韦（bid×5d）   治疗儿童流感患者的研究表明   [9]   ，   帕拉米韦组的解热的中位时间分别为 40.5 h 和 34.7 h，但流感症状缓解中位时间分别为 75.6 h 和 99.8 h。   同样研究   [10]   结果显示，静脉输注帕拉米韦后在 29.1 h 内发热获得了缓解。   

而研究   [11] 显示，单疗程帕拉米韦（300 mg· 次-1，或 10 mg·kg-1）较 5d 奥司他韦（150 mg bid 或 4 mg·kg-1·d-1）能更快的缩短发热时间，两者的时间分别 1.32±0.79 d 和 1.86±1.02 d（p = 0.0059; p < 0.0083)；所有组别中改善流感临床所需的时间平均在 4.04 ± 1.19 d[3.28 ± 1.35 d（帕拉米韦）、4.27 ± 1.08 d（奥司他韦）]，只有帕拉米韦迅速缓解了临床症状，与其他三种药物（奥司他韦、拉尼米韦和扎那米韦）有显著性差异。

该研究还比较发现帕拉米韦比扎那米韦能更快地缩短 A 型流感患者的发烧时间，但与拉尼米韦、奥司他韦没有显著差异。且 NAIs 使用后发热缓解所需时间的长短与患者年龄 (20 岁) 没有明显差异，但帕拉米韦比其他 NAIs 能更快缓解发热，虽然这种差异并不显著。

同时研究       [11]    显示，予以 NAIs 使发烧缓解后平均 1.72±1.03 d 病毒开始被消除，所有组别平均在 4.22±1.39 d 后被认为已经被消除；而单剂量使用帕拉米韦和 5 d 连续口服奥司他韦清除流感病毒的时间分别为（3.71±1.38）d 和（4.75±1.47）d，提示帕拉米韦清除病毒的时间明显短于奥司他韦，但无显著性差异。可能是因为 NAI 的作用机制是抑制神经氨酸酶分解病毒血凝素和细胞表面的唾液酸之间的结合从而使病毒颗粒的转移减少，而不是根除。

以上帕拉米韦比奥司他韦等其他 NAIs 疗效更显著的原因，也许是因为帕拉米韦对流感病毒神经氨酸酶的强亲和力，且经静脉滴注帕拉米韦后可获得较高血液浓度（平均血药浓度比口服标准剂量的奥司他韦高出近２个数量级，）   ［6-7］。

05、NAIs 联用是否有更佳作用      

在过去十多年中，一些数学模型和体外研究表明，两种或更多 NAI 的联合治疗在减少治疗期间出现耐药病毒株的风险方面具有潜在的好处；2010 发表的一篇文章，在感染流感病毒的小鼠模型中描述了奥司他韦和帕拉米韦的组合在治疗小鼠流感感染方面比单独使用每种药物的次优剂量表现更好    [12-13]。

有两项已经完成的随机对照试验，以评估用两种 NAI 联合治疗感染 H3N2 和 H1N1 流感毒株的病人。在这两项分析中，OS 和 ZA 的联合治疗未能显示出对单药治疗的优越性。此外，联合治疗的效果也不如单药治疗    [14-15]。

还在体外研究了 NAIs 和不同类别的抗病毒药物或与辅助药物的联合使用。OS、金刚烷胺和利巴韦林的联合治疗使治疗时的病毒脱落明显减少，尽管与 OS 单药治疗相比没有取得明显的临床效益。此外，已经发现 NAIs 与免疫调节化合物（如 N-乙酰半胱氨酸、AAL-R、美沙拉嗪、人工表面活性剂等）联合使用可以增加小鼠的生存率    [16]。

然而，到目前为止，根据目前现有的证据，还不能推荐治疗性的联合。   

06、NAIs 使用时间      

以上列举的多项研究中使用单剂帕拉米韦治疗组的体温稳定时间和病毒复制减少时间分别在 1-2d 和 3-4d，故对于门诊无合并症的流感患者，在 2018 年美国传染病协会的流感应对指南中建议使用 1d 的帕拉米韦即可[17]，通常不需要延长到 5d。若发热无缓解，可适当延长时间。

对已经发现免疫力低下的受试者和患有严重流感相关并发症需要住院治疗的患者，在传统的短疗程治疗后出现持续的病毒脱落现象。有人建议，在这些特殊情况下，应考虑延长 OS 的治疗时间。在这种情况下，OS 的最佳治疗时间还没有被定义。然而，大多数作者建议将治疗时间延长到 10 天-14 天[18、19]，美国指南    [17] 未提出具体时间。

部分患者经抗病毒治疗病情好转但又出现恶化以及经抗病毒治疗 3～5 d 后病情仍未好转的，需考虑并细菌感染可能    [17]。

07、小结        

对于无免疫缺陷或低下的门诊轻度流感感染患者，通常单次帕拉米韦即可获得较明显的症状缓解和病毒清除效果，无需连续 5d 或更长。

若 48 h 内体温未缓解可再次使用帕拉米韦，也可改为序贯口服奥司他韦，但体温稳定后即可停药，总疗程不应该连续使用超过 5d。

帕拉米韦和奥司他韦无协同作用，不应联合使用。

END 

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