朱文卿1，任汉书2，徐美霞3，朱姗姗1，郑振佳1,*，陈 伟1,*

（1.山东农业大学食品科学与工程学院，山东省高校食品加工技术与质量控制重点实验室，山东 泰安 271018；2.广饶县中医院，山东 东营 370523；3.中国检验检疫科学研究院，北京 100176）

摘 要：咖啡酰奎宁酸类化合物是植物体内重要的次生代谢产物，具有抗氧化，抗菌消炎，抗肿瘤，抗病毒，调节血糖、血脂、血压以及保肝等多种生物活性，但存在口服生物利用度较低的问题。本文综述了咖啡酰奎宁酸类化合物生物活性的研究进展，以及制备纳米颗粒包封物、脂质体制剂、磷脂复合物、乳液运载体系和环糊精包埋等提高生物利用度的技术方法，以期为咖啡酰奎宁酸类化合物的研究及资源的合理开发利用提供理论依据。

关键词：咖啡酰奎宁酸；生物活性；利用度

绿原酸（5-O-咖啡酰奎宁酸）是由咖啡酸和奎宁酸缩合而成的酚酸类物质[1-2]，是芳香族聚合物木质素的组成成分[3]，是许多中药材和蔬菜水果中的活性物质[4]，其存在形式往往不是单一的，而是伴随着一类物质，即绿原酸类化合物。绿原酸类化合物也被称为咖啡酰奎宁酸类化合物，分为单咖啡酰奎宁酸类、二咖啡酰奎宁酸类和多咖啡酰奎宁酸类，该类化合物还会与其他有机酸反应生成羧基酯化产物，常见酰基与官能团见图1，咖啡酰奎宁酸类化合物及其羧基酯化产物见表1。咖啡酰奎宁酸类化合物具有抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒、调节血糖和血脂以及保肝等多种生物活性[5]，对某些慢性疾病和心血管疾病也有治疗作用，但其脂溶性、稳定性和溶解性差影响了其在生物体中的生物利用度，限制了活性作用的发挥。

图1 各类酰基与官能团结构示意图Fig.1 Structural schematics of various acyl and functional groups

表1 咖啡酰奎宁酸类化合物及其羧基酯化产物Table 1 Caffeoylquinic acids and their carboxyl esterification products

分类 序号 化合物 取代基种类 来源 参考文献1 1-O-咖啡酰奎宁酸 R1＝咖啡酰基、R2＝R3＝R4＝R5＝H 茴香、金银花 [6-8]2 3-O-咖啡酰奎宁酸 R3＝咖啡酰基、R1＝R2＝R4＝R5＝H咖啡叶、金银花羊耳菊 [4,6-7,9]3 4-O-咖啡酰奎宁酸 R4＝咖啡酰基、R1＝R2＝R3＝R5＝H金银花、甜叶菊、草珊瑚 [4,10-11]4 5-O-咖啡酰奎宁酸 R5＝咖啡酰基、R1＝R2＝R3＝R4＝H 广泛存在 [2-4,12-13]5 3-O-咖啡酰奎宁酸甲酯 R3＝咖啡酰基、R1＝R4＝R5＝H、R2＝甲基金银花、山银花、桑葚 [7-8,14]单咖啡酰奎宁酸类6 3-O-咖啡酰奎宁酸乙酯 R3＝咖啡酰基、R1＝R4＝R5＝H、R2＝乙基 桑葚、金银花 [14-15]7 3-O-咖啡酰奎宁酸丁酯 R3＝咖啡酰基、R1＝R4＝R5＝H、R2＝丁基杜仲、黄莲花、葵花籽 [4,16-17]8 4-O-咖啡酰奎宁酸甲酯 R4＝咖啡酰基、R1＝R5＝R3＝H、R2＝甲基金银花、桑葚、灯盏花 [8,14,18]9 4-O-咖啡酰奎宁酸丁酯 R4＝咖啡酰基，R1＝R5＝R3＝H、R2＝丁基 茶芎 [19]10 5-O-咖啡酰奎宁酸甲酯 R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝R3＝H、R2＝甲基桑葚、灯盏花、朝鲜蓟 [14,18,20]11 5-O-咖啡酰奎宁酸丁酯 R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝R3＝H、R2＝丁基 茶芎、皱皮木瓜 [19,21]

续表1

分类 序号 化合物 取代基种类 来源 参考文献1 1,3-O-二咖啡酰奎宁酸 R1＝R3＝咖啡酰基、R2＝R4＝R5＝H 朝鲜蓟、金银花、牛蒡 [22-24]2 1,4-O-二咖啡酰奎宁酸 R1＝R4＝咖啡酰基、R2＝R3＝R5＝H朝鲜蓟、牛蒡、万年蒿 [22,24-25]3 1,5-O-二咖啡酰奎宁酸 R1＝R5＝咖啡酰基、R2＝R3＝R4＝H菊芋、咖啡叶、甘薯 [26-29]4 3,5-O-二咖啡酰奎宁酸（异绿原酸A）R3＝R5＝咖啡酰基、R1＝R2＝R4＝H金银花、野菊花、杜仲 [7,30-31]5 3,4-O-二咖啡酰奎宁酸（异绿原酸B）R3＝R4＝咖啡酰基、R1＝R2＝R5＝H甘薯、金银花、朝鲜蓟 [4,7,22]6 4,5-O-二咖啡酰奎宁酸（异绿原酸C）R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝R2＝R3＝H金银花、杜仲、茶[7,31-32]7 3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯R3＝R4＝咖啡酰基、R1＝R5＝H、R2＝甲基牛蒡、苦丁茶、艾纳香、款冬花 [24,33-35]8 3,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯R3＝R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝H、R2＝甲基灯盏花、艾纳香、岗梅根 [18,34,36]9 4,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝R3＝H、R2＝甲基灯盏花、牛蒡、金银花 [18,24,37]10 4,5-O-二咖啡酰奎宁酸乙酯R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝R3＝H、R2＝乙基 茶芎 [19]二咖啡酰奎宁酸类11 4,5-O-二咖啡酰奎宁酸丁酯R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝R3＝H、R2＝丁基茶芎、款冬花、野桂花 [35,38-39]12 3,5-O-二咖啡酰奎宁酸丁酯R3＝R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝H、R2＝丁基 茶芎、苦丁茶 [19,33]13 3,5-O-二咖啡酰奎宁酸异丁酯R3＝R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝H、R＝异丁基 牛眼菊 [34]14 3,5-O-二咖啡酰奎宁酸乙酯R3＝R5＝咖啡酰基、R1＝R4＝H、R2＝乙基茶芎、艾纳香、雪莲 [19,35,40]15 1,5-O-二咖啡酰-3-O-(4-苹果酰)-奎宁酸R1＝R5＝咖啡酰基、R3＝苹果酰基、R2＝R4＝H 牛蒡、天山雪莲 [24,40-41]16 1,5-O-二咖啡酰-3-O-(4-苹果酸甲酯)-奎宁酸R1＝R5＝咖啡酰基、R3＝苹果酰甲基、R2＝R4＝H 牛蒡 [42-43]17 1,5-O-二咖啡酰-3-O-(4-丙二酰)-奎宁酸18 1,5-O-二咖啡酰-3-O-琥珀酰奎宁酸R1＝R5＝咖啡酰基、R3＝丙二酰基、R2＝R4＝H 牛蒡 [41]R1＝R5＝咖啡酰基、R3＝琥珀酰基、R2＝R4＝H 牛蒡 [24,41-42]19 1,5-O-二咖啡酰-4-O-琥珀酰奎宁酸R1＝R5＝咖啡酰基、R4＝琥珀酰基、R2＝R3＝H 牛蒡 [24,42]20 1,5-O-二咖啡酰-4-O-琥珀酸甲酯奎宁酸R1＝R5＝咖啡酰基、R4＝琥珀酰甲基、R2＝R3＝H 牛蒡 [24,42]21 1,4-O-二咖啡酰-3-O-琥珀酰甲酯奎宁酸R1＝R4＝咖啡酰基、R3＝琥珀酰甲基、R2＝R5＝H 牛蒡 [41]22 1,3-O-二咖啡酰-4-O-苹果酰奎宁酸R1＝R3＝咖啡酰基、R4＝苹果酰基、R2＝R5＝H 牛蒡、天山雪莲 [24,40]1 1,3,5-O-三咖啡酰奎宁酸R1＝R3＝R5＝咖啡酰基、R2＝R4＝H艾纳香、雪莲、北刘寄奴 [34,40,44]2 1,4,5-O-三咖啡酰奎宁酸R1＝R4＝R5＝咖啡酰基、R2＝R3＝H 雪莲、鼠曲草 [40,45]多咖啡酰奎宁酸类3 3,4,5-O-三咖啡酰奎宁酸R3＝R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝R2＝H 甘薯、野艾蒿 [46-48,49]4 3,4,5-O-三咖啡酰奎宁酸甲酯R3＝R4＝R5＝咖啡酰基、R1＝H、R2＝甲基 阴行草 [35-45]5 1,3,4,5-O-四咖啡酰奎宁酸R1＝R3＝R4＝R5＝咖啡酰基、R2＝H 桔梗 [50]

咖啡酰奎宁酸类化合物抗氧化活性的主要部位是酚羟基，该基团极易与自由基发生反应，使之失去活性，从而能够有效清除自由基，清除效果优于VC[51]。郑振佳等[42]通过建立高效液相色谱-飞行时间质谱在线筛选鉴定牛蒡中的抗氧化成分，成功筛选并鉴定出19 种咖啡酸及衍生物，并且发现牛蒡中的抗氧化成分主要为咖啡酰奎宁酸类化合物。于欢等[52]测定发现3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）分别为43.55、41.61、46.02 μmol/L，对羟自由基的IC50分别为151.24、151.20、217.31 μmol/L，对脂质过氧化物的IC50为2.53、3.13、4.44 mmol/L，故得出3,5-O-二咖啡酰奎宁酸的自由基清除能力最强，3,4-O-二咖啡酰奎宁酸对脂质过氧化反应的抑制作用最强。Tamayose等[53]通过自由基活性测试发现3-O-咖啡酰奎宁酸、4-O-咖啡酰奎宁酸、5-O-咖啡酰奎宁酸的抗氧化能力（以Trolox计，下同）分别为（170.3±5.6）、（276.4±9.7）、（130.1±9.2）μmol/L，4,5-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸和3,4-O-二咖啡酰奎宁酸的抗氧化能力分别为（253.7±0.5）、（194.3±9.7）、（235.8±1.2）μmol/L，表明咖啡酰奎宁酸类化合物具有很高的自由基清除能力，并且在C4位置被咖啡酰基酯化的奎宁酸比在C3或C5位置上显示出更高的抗自由基活性。

咖啡酰奎宁酸类化合物还能螯合金属离子，减少金属离子造成的氧化损伤。Gordon等[54]发现5-O-咖啡酰奎宁酸可以与载脂蛋白B色氨酸残基结合，从而阻止Cu2+进入低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）中的色氨酸残基，进而抑制Cu2+诱导的LDL的氧化。万玉珊等[55]研究表明3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸以及3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯能干扰Cu2+诱导的LDL的氧化，延迟共轭二烯的形成，并干扰硫代巴比妥酸的代谢。另外，Cheng Dai等[56]对预先补充AlCl3的小鼠给予绿原酸处理，发现绿原酸还可以抑制Al3+诱导的核碎裂，减弱AlCl3对细胞的免疫毒性。

Fang Shiqi等[57]研究发现咖啡酰奎宁酸类化合物可以防止酒精诱导的大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞的凋亡、增加细胞活力并促进细胞分化，该机制可能与增强GAP-43的表达和抑制线粒体凋亡途径相关。Jiang Xiaowen等[58]发现牛蒡中的咖啡酰奎宁酸类化合物表现出对谷氨酸或N-甲基-D-天冬氨酸诱导的SH-SY5Y细胞损伤的显著神经保护作用，其机制可能是减弱了H2O2诱导的SH-SY5Y细胞凋亡、抑制了活性氧的生成以及改善了谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性的降低，并减弱了丙二醛水平来保护细胞免受H2O2损伤，同时该研究表明此神经保护活性归因于奎宁酸分子中C1位丙二酰基的存在。

以上研究表明咖啡酰奎宁酸类化合物对多种途径引起的氧化过程均有良好的抑制作用，表现出良好的抗氧化活性。

研究表明咖啡酰奎宁酸类化合物及其代谢产物对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌和大肠杆菌等常见的致病菌均有良好的抑制和杀灭作用[5,59]。王世宽等[60]通过抑菌效果实验，证实甘薯叶的绿原酸类物质对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和葡萄球菌等均有抑制作用，并且对前两者抑制效果最好，最小抑菌质量浓度分别为200 μg/mL和250 μg/mL。Zhu Xianfeng等[27]从朝鲜蓟中分离出的3-O-咖啡酰奎宁酸、1,5-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸和4,5-O-二咖啡酰奎宁酸经研究发现对多数微生物有抑制活性，最低抑菌质量浓度为50～200 μg/mL，其中3-O-咖啡酰奎宁酸和1,5-O-二咖啡酰奎宁酸具有广谱抗菌性。罗艺晨等[61]研究表明绿原酸类化合物可能是通过改变金黄色葡萄球菌细胞膜的通透性，从而影响细胞代谢，进而抑制细菌的蛋白质合成达到抑菌效果[62]。Yun等[63]发现3-O-咖啡酰奎宁酸可以通过影响白色念珠菌的K+通道而诱导白色念珠菌的凋亡。此外，绿原酸类化合物对某些由细菌引起的植物病害也有抑制作用，可以通过抑制玉米中单端孢菌的积累，达到抗穗腐病的效果[64]。

炎症是许多慢性疾病如糖尿病、高血压和癌症发病机理的主要机制[65]，咖啡酰奎宁酸类化合物能够通过发挥其抗炎机制达到防治慢性疾病的作用。Feng Yan等[66]通过小鼠实验发现咖啡酰奎宁酸类化合物能够恢复D-半乳糖诱导的小鼠肝脏和肾脏中的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和丙二醛水平，降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎细胞因子的蛋白质表达，有效预防D-半乳糖诱导的小鼠肝肾炎症及损伤。谢旻皓[67]发现3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸和4,5-O-二咖啡酰奎宁酸能够降低小鼠血清中C-反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎症因子和内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的水平（分别降低约60 μg/L、70 pg/mL、65 μg/L和500 ng/L），进而抑制了炎症因子的表达，表现出一定的抗炎活性。余国玺等[68]发现绿原酸对LPS抑制人牙周膜细胞（hPDLCs）增殖有显著拮抗作用，且1 mg/mL的绿原酸拮抗作用最强，可以减少炎症因子的分泌，进而抑制炎症因子的表达，促进hPDLCs的成骨分化，最终达到减缓炎症反应的目的[69]。高瑞峰[70]研究表明绿原酸类化合物可以抑制小鼠乳腺炎症，其作用机理是绿原酸类化合物通过结合并激活过氧化物酶增殖物激活受体，从而下调Toll样受体4的表达并抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路的激活，最终降低乳腺中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的基因和蛋白质表达水平，以此来抑制小鼠乳腺炎炎症。Iva等[71]研究表明口服绿原酸可以通过抑制葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠NF-κB p65、磷酸化细胞信号传导与转录活化因子3、磷酸化蛋白激酶B和磷酸化细胞外信号调节激酶等炎症因子的表达和凋亡信号通路的激活，从而抑制小鼠结肠炎炎症的发生。

咖啡酰奎宁酸类化合物具有较强的抑制突变的作用，可通过阻滞细胞生长周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖等途径产生抗肿瘤作用，对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等癌症均具有良好的防治效果[72]。叶晓林等[73]通过建立EMT-6乳腺癌荷瘤及空白对照模型，发现绿原酸能够有效地抑制肿瘤的生长，且10 mg/kg的绿原酸抑瘤率最高，可达64.07%。田伟等[74]发现绿原酸能够抑制肺腺癌细胞A549细胞的增殖和转移，促使A549细胞凋亡，遏制其生长增殖。Jafari等[75]发现绿原酸和4,5-O-二咖啡酰奎宁酸能够影响胃腺癌细胞AGS细胞生长周期，上调细胞凋亡相关基因bax和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达和下调细胞周期蛋白D1、B淋巴细胞瘤-2基因（B cell lymphoma 2，bcl2）、血管内皮生长因子A、原癌基因c-myc和凋亡抑制因子Survivin的表达，促使细胞凋亡，从而抑制胃腺癌细胞系的增长繁殖，达到抗胃癌的作用。周佳彬等[76]培养人胶质瘤U251细胞，并给以不同浓度的绿原酸处理，发现U251细胞逐渐凋亡，这可能是绿原酸上调人体抑癌基因p53和bax的表达、下调凋亡抑制因子Livin和bcl2的表达、促进Caspase-3蛋白表达的结果。Domitrović等[77]通过小鼠实验发现咖啡酰奎宁酸类化合物降低了p53、bax的活性和Caspase-3的表达，减轻了由顺铂诱发的肾脏损伤，并改善了肾脏的再生能力。此外，咖啡酰奎宁酸类化合物还能增强芳烃羟化酶的活性，提高组织细胞抵抗多芳香烃化合物诱变的能力[78]。以上研究均表明咖啡酰奎宁酸类化合物具有良好的抗癌效果，在研发抗肿瘤药物方面具有广阔的应用前景。

咖啡酰奎宁酸类化合物具有良好的抗病毒活性，对防治某些病毒性疾病有明显的效果。王林青等[79]探究了金银花与山银花中绿原酸类活性成分的抗新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）活性，得出金银花绿原酸类提取物对NDV的抑制率、阻断率和中和率分别高达92.43%、65.23%和95.92%，山银花绿原酸类提取物的抑制率、阻断率和中和率分别高达55.28%、91.52%和82.98%。胡克杰等[80]发现绿原酸类物质对合胞病毒（respiratorysyncytical virus，RSV）、Coxsackie-B3病毒、Coxsackie-B5病毒和腺病毒7型等呼吸道病毒也有很强的抑制作用，最低抑制质量浓度分别为0.05、0.1、0.8、0.4 mg/mL。Ma Jiannan等[81]发现绿原酸和3,5-O-二咖啡酰奎宁酸具有较强的抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）活性，抗HCV活性分别为61%和53%。夏超等[82]探究了咖啡酰奎宁酸类化合物体外抗呼吸道RSV的活性，发现二咖啡酰奎宁酸类化合物抗RSV效果明显优于其他酰基奎宁酸类化合物，4,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯活性最高，其IC50为2.5 μmol/L，咖啡酰基被证明是咖啡酰奎宁酸衍生物抗RSV的活性基团。另外，李祥[83]研究了绿原酸类化合物对肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）的抑制作用，实验表明绿原酸类化合物是通过抑制EV71的复制、阻碍EV71病毒基因的表达和干扰EV71蛋白酶的表达来实现抗病毒效应的[5]。另外，咖啡酰奎宁酸类化合物可以通过抑制人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）1型合酶的活性，减少HIV病毒在组织和细胞中的扩增，达到抗HIV病毒的作用[84]。

咖啡酰奎宁酸类化合物具有降血糖、降血压及降血脂的作用，可降低由胰高血糖素引起的高血糖峰值，在一定程度上可以预防和改善糖尿病[85]。咖啡酰奎宁酸类化合物对患有2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗有显著改善的作用[86]。王晶等[87]发现3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和4,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用，IC50分别达（88.30±1.36）、（212.40±0.88）μmol/L，可用于治疗大鼠2型糖尿病。Andrade等[88]发现绿原酸可能是通过抑制葡萄糖-6-磷酸转移酶的活性进而影响葡萄糖的吸收而达到降低血糖的作用。Peng Bingjie等[89]通过大鼠实验发现绿原酸类物质可以通过下调肠道葡萄糖转运蛋白SGLT-1表达、上调肠道葡萄糖转运蛋白GLUT-2和胰高血糖素原的表达来影响肠道葡萄糖代谢，从而控制血糖和胰岛素水平来维持血糖平衡。Martínez-López等[90]通过人体实验发现高胆固醇血症患者在连续8 周饮用富含咖啡酰奎宁酸的咖啡后收缩压和舒张压分别降低约5.2 mmHg和5.6 mmHg，血清总胆固醇、LDL、极低密度脂蛋白和甘油三酯水平分别降低约20、19、5 mg/dL和20 mg/dL，证实了咖啡酰奎宁酸具有降血压、降血脂的功效。李旭等[91]通过大鼠实验发现剂量为20 mg/kg的杜仲叶绿原酸提取物对自发性高血压大鼠具有较强的降压作用，实验期间大鼠血压从开始时的（180.0±7.4）mmHg逐渐降低至第8 周时的（1 4 1.5±0.7）m m H g，降压效果明显且基本平稳。Tian Yu等[92]设计并合成了14 种新型的咖啡酰奎宁酸衍生物，并进行了生物学评估，结果表明1-N-炔丙基-4,5-二-O-异亚丙基-绿原酸酰胺、1-N-环己基-4,5-二-O-异亚丙基-绿原酸酰胺、1-N-正辛基-绿原酸酰胺和1-N-炔丙基-绿原酸酰胺4 种衍生物对HepG2肝细胞中油酸引起的脂质蓄积有抑制作用，具有良好的降脂活性。

咖啡酰奎宁酸类化合物还是一类具有良好保肝作用的活性物质。郝冰洁等[93]发现六棱菊提取物可在一定程度上改善小鼠肝损伤，并分析发现二咖啡酰奎宁酸类化合物为六棱菊发挥保肝作用的主要成分。Basnet等[94]从蜂胶中提取分离出了3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸以及3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯和4,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯4 种成分，其中3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯对CCl4引起的肝毒性以及脂多糖和氨基半乳糖引起的肝损伤抵抗效果最佳。Kim等[95]从山莴苣中分离出的3-O-咖啡酰奎宁酸、5-O-咖啡酰奎宁酸、3,4-O-二咖啡酰奎宁酸、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸和3,5-O-二咖啡酰-黏蛋白-奎宁酸可以有效地抑制胞外乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的复制和病毒颗粒的释放，降低HBV的DNA水平，达到保肝的目的。Zhou Yan等[96]发现绿原酸可以通过诱导AMP活化蛋白激酶的激活和肉碱棕榈酰转移酶I水平升高，降低脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶水平，以调节肝脂肪酸的水平来有效改善大鼠肝脂质代谢失调。Li Xiaojun等[97]通过大鼠实验发现绿原酸类化合物能够以MAPK/SREBP-1c非依赖性方式使关键的脂肪生成基因（如SREBP-1和ACC）失活，进而减少脂肪合成，抑制慢性乙醇诱导的肝脏脂质蓄积。此外，绿原酸和1,3-O-二咖啡酰奎宁酸还可以减弱肝肿胀和纤维化，保证肝功能维持正常水平[98-99]。

咖啡酰奎宁酸类化合物还具有许多其他的生物活性。咖啡酰奎宁酸类化合物可以通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）-2和MMP-9的表达，降低脑梗死和脑水肿发病率抑制大脑损伤[100]。绿原酸类物质能够抑制醛糖还原酶的活性，对糖尿病、白内障、视网膜病、肾病等均具有治疗作用。3,4-O-二咖啡酰奎宁酸和3,4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯能够明显抑制ADP诱导的血小板聚集以及钙离子载体A23187触发的血栓素的合成，有效防止血栓的形成[101]。绿原酸具有防辐射作用，可以将低X射线引起的人体淋巴细胞的DNA损伤降低4.49%～48.15%[102]。Wu Jianming等[103]报道了绿原酸抗抑郁的药理作用，其机理是绿原酸对神经元起到保护作用，促进血清素释放来提高体外胚胎大鼠中缝神经元细胞的表达，达到抗抑郁的效果。此外，绿原酸类物质还具有调节免疫功能、抑制褐变、抗白血病及抗惊厥的作用[104-107]。

咖啡酰奎宁酸类化合物具有良好的生物活性，常以口服或注射的方式治疗某些疾病[108]，但由于其脂溶性差、稳定性差、溶解性差等原因影响了该类组分在生物体中的利用度，从而降低了其功效的发挥。封装技术可以改善活性物质的水溶性、稳定性以及靶向性[109]，在解决咖啡酰奎宁酸类化合物生物利用度低方面，主要通过纳米颗粒、乳制剂、脂质体制剂、环糊精包合物、磷脂复合物等技术进行改善。

纳米颗粒吸附性较强，会黏附到胃肠道的黏膜上，然后通过血液循环运输到不同的器官，从而延长活性分子在其靶器官的治疗效果[110]。高分子纳米颗粒能够保护目标组分的结构和功能，增加其溶解性、调控释放速度以及直接输送目标组分至靶器官，可用来提高营养物质的溶解度和生物利用度[111]。Nallamuthu等[110]通过离子凝胶法将绿原酸类物质包埋在壳聚糖中，成功制备了负载绿原酸类物质的壳聚糖纳米颗粒，研究结果表明该纳米颗粒具有良好的热稳定性和贮藏稳定性，绿原酸的包封率和负载量分别达到59%和5.2%，且被包封的绿原酸类物质在100 h内具有缓慢且持续的释放。因此，纳米颗粒技术是改善绿原酸类化合物稳定性和提高生物利用度的一种优良方法。

脂质体的磷脂双分子层的结构与生物膜相似，且无毒性，有助于对生物活性成分的吸收[112]。同时，脂质体能够减少绿原酸与外界氧气及不稳定成分的接触机会，降低绿原酸的氧化速率，延长作用时间[113]。徐贤柱等[114]研究制备了绿原酸纳米脂质体，并考察了其包封率与体外稳定性，发现包封率和载药量最高分别可达87.5%和36%，体外缓释实验表明绿原酸纳米脂质体能够持续稳定释放，延长了绿原酸类物质的作用时间。冯颖淑[115]通过薄膜分散法制备了绿原酸脂质体，绿原酸脂质体的相对生物利用度高达129.38%。扈瑞瑞等[113]使用乙醇注入结合超声法制备的绿原酸纳米脂质体包埋率和有效装载量最高分别可达88.02%和9.69%，在25 ℃和37 ℃热处理条件下，其保留率均达90%以上，提高了绿原酸的热稳定性。Feng Yingshu等[116]成功制备了绿原酸负载脂质体（chlorogenic acid-loaded liposome，CAL），发现CAL的封装效率为（53.08±0.92）%，且在15 d内CAL的封装效率下降极为缓慢，这表明CAL具有良好的包封率和稳定性，相对口服生物利用度提高了1.29 倍。

环糊精可以增加低溶解性活性成分的溶解度和溶解速率，被用作活性物质的包封材料，其疏水空腔可以与许多活性成分形成包埋复合物，提高活性成分的稳定性[117]。魏红娟等[118]分别以β-环糊精、乙二胺-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD）对绿原酸进行包合，发现乙二胺-β-环糊精-绿原酸包合物包合率最高，达到72.66%，并证实其稳定性良好。邵平等[119]采用溶液搅拌法制备的HP-β-CD绿原酸包合物包合率为74.5%，在0～6.033 mmol/L浓度范围内，HP-β-CD对绿原酸具有良好的增溶效果，溶解度可提高8.54 倍。此外，林丽洋等[120]采用研磨法制备了绿原酸-β-环糊精包合物，发现绿原酸被包合后包合率和载药量可达85.94%和13.45%。Zhao Mouming等[121]制备分析了绿原酸环糊精包合物，发现未包合的绿原酸在12 周显著降解，而绿原酸环糊精包合物在16 周才显著降解，表明绿原酸被包合后贮藏稳定性提高，还表现出良好的抗氧化活性和抗菌活性。由此可见，环糊精的包封系统对于绿原酸类物质的生物利用度具有极其重要的应用价值。

乳液包括水包油型（O/W）和油包水型（W/O），该体系可以防止活性成分降解，提高活性成分溶解性以及促进其在生物体内的吸收，从而提高活性成分或营养物质的生物利用度[122]。陈莉等[123]制备了绿原酸微乳制剂并对其进行了质量评价，发现绿原酸最大载药量为0.067 8 g/3 g，该制剂增加了绿原酸类物质的稳定性，延长了在机体内的吸收时间，促进其跨膜吸收及淋巴转运，从而提高了其生物利用度。魏子淏[124]制备了壳聚糖-绿原酸共价复合物乳液，发现此乳液具有良好的抗氧化性，DPPH自由基和2,2’-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸阳离子自由基清除能力可分别达（1 462.6±19.3）nmol/mg和（1 722.9±19.5）nmol/mg，并且经热处理后抗氧化性无显著变化，表明此乳液热稳定性良好，可保护绿原酸免受热降解，进而增加其稳定性，提高其生物利用度。

咖啡酰奎宁酸类化合物作为广泛存在的天然活性成分，表现出抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒以及调节血糖、血脂、血压与保肝等多种生物功能，在食品、保健品、医药和日用化工等多个领域均具有良好的应用价值与发展前景。该类组分存在结构类似、多种同分异构体并存于植物体内，导致高效分离制备难度较大，因此影响了该类组分系列化合物的系统活性评价，目前深入的活性评价主要围绕绿原酸展开。因此，研究开发高效分离技术是该类化合物分离过程中亟待突破的技术难关。同时，其生物利用度低的问题极大地限制了其生物学活性的发挥，从而制约了咖啡酰奎宁酸类化合物的应用，如何通过新方法提高该类化合物的利用效率也是该类组分的研究重点方向。本文详述了咖啡酰奎宁酸类化合物的生物学活性，总结了提高其生物利用度常见的技术方法，但现存的技术方法仍存在包装率或装载量较低的问题，今后还需不断探究新技术、新方法提高生物利用度，以期高效发挥咖啡酰奎宁酸类物质的功效。

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Advances in Research on Biological Activity and Bioavailability of Caffeoylquinic Acids

ZHU Wenqing1, REN Hanshu2, XU Meixia3, ZHU Shanshan1, ZHENG Zhenjia1,*, CHEN Wei1,*(1.Key Laboratory of Food Processing Technology and Quality Control in Shandong Province, College of Food Science and Engineering, Shandong Agricultural University, Tai’an 271018, China; 2.Guangrao Traditional Chinese Medicine Hospital,Dongying 370523, China; 3.Chinese Academy of Inspection and Quarantine, Beijing 100176, China)

Abstract: Caffeoylquinic acids are major plant secondary metabolites with many biological activities such as antioxidant,antibacterial, anti-inflammatory, anti-tumor, anti-viral, blood glucose-regulatory, blood lipid-regulatory, blood pressure-regulatory, and hepatoprotective effects.However, they have low oral bioavailability.In this review, we summarize recent advances in the biological activity of caffeoylquinic acids and the technologies for improving their bioavailability such as nanoparticle encapsulation, liposome preparations, phospholipid complexes, emulsion delivery systems and cyclodextrin inclusion, in order to provide a theoretical basis for studies on caffeoylquinic acids and rational development and utilization of this resource.

Keywords: caffeoylquinic acid; biological activities; utilization

DOI:10.7506/spkx1002-6630-20200102-021

中图分类号：TS255.1

文献标志码：A

文章编号：1002-6630（2021）03-0321-09

引文格式：

朱文卿, 任汉书, 徐美霞, 等.咖啡酰奎宁酸类化合物的生物学活性及提高其生物利用度技术研究进展[J].食品科学,2021, 42(3): 321-329.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20200102-021.http://www.spkx.net.cn

ZHU Wenqing, REN Hanshu, XU Meixia, et al.Advances in research on biological activity and bioavailability of caffeoylquinic acids[J].Food Science, 2021, 42(3): 321-329.(in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20200102-021.http://www.spkx.net.cn

收稿日期：2020-01-02

基金项目：山东省自然科学基金项目（ZR2019BC100）；烟台市重点研发计划项目（2018ZDCX014）；泰山产业领军人才工程高效生态农业创新类计划项目（LJNY201705）；山东省高等学校食品安全与营养健康创新团队发展计划项目

第一作者简介：朱文卿（1996—）（ORCID: 0000-0003-4075-6390），女，硕士研究生，研究方向为果蔬加工。E-mail: [email protected]

*通信作者简介：

郑振佳（1985—）（ORCID: 0000-0003-3663-6273），男，副教授，博士，研究方向为果蔬加工。E-mail: [email protected]

陈伟（1970—）（ORCID: 0000-0001-7899-2933），女，教授，博士，研究方向为食品科学。E-mail: [email protected]