血管内膜屏障由一层扁平的内皮细胞和其下层的内弹力膜构成，能够隔绝有害物质，保护管壁组织。其中，血管内皮细胞还可以通过分泌各种细胞因子，调节VSMC功能，预防炎症和血栓。近年来，内皮细胞功能障碍已被证实在多个血管疾病中具有始动作用［4］。这种始动作用主要表现在两个方面，一方面是内弹力膜受损后，血管的应力结构改变，弹性回缩力减弱，容易出现扩张性疾病［5］；另一方面，大量炎性细胞通过受损的内膜浸润至血管中膜后释放促炎因子，导致中膜进一步退化［6］。有研究结果显示，完整的内皮细胞结构和功能在保护主动脉免于形成主动脉瘤或夹层中具有重要作用［7］。最近，Pan等［8］发现胸主动脉夹层病人主动脉组织中蛋白的S-亚硝基化修饰增多，尤其是plastin-3的S-亚硝基化。在体外培养的内皮细胞中，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）可以通过iNOS依赖的信号通路诱导plastin-3的S-亚硝基化，增强其与plectin以及cofilin的附着，形成plastin-3/plectin/cofilin复合体，减弱细胞间的黏附连接，提高内皮细胞的穿透性，从而导致内膜屏障受损，加重胸主动脉夹层。相反，注射内皮细胞特有的去亚硝基化的plastin-3能够部分逆转AngⅡ所致的细胞间连接断裂，限制ApoE敲除小鼠胸主动脉夹层的发生。再者，抑制iNOS可以减少plastin-3的S-亚硝基化以及plastin-3/plectin/cofilin复合体的形成，改善内皮细胞屏障功能。由此可见，内膜屏障受损在主动脉疾病发生早期具有重要作用。但是，目前，内皮细胞功能障碍和内弹力膜受损在主动脉疾病发生发展中的研究相对缺乏，其具体分子机制尚不清楚。

血管内膜屏障由一层扁平的内皮细胞和其下层的内弹力膜构成，能够隔绝有害物质，保护管壁组织。其中，血管内皮细胞还可以通过分泌各种细胞因子，调节VSMC功能，预防炎症和血栓。近年来，内皮细胞功能障碍已被证实在多个血管疾病中具有始动作用［4］。这种始动作用主要表现在两个方面，一方面是内弹力膜受损后，血管的应力结构改变，弹性回缩力减弱，容易出现扩张性疾病［5］；另一方面，大量炎性细胞通过受损的内膜浸润至血管中膜后释放促炎因子，导致中膜进一步退化［6］。有研究结果显示，完整的内皮细胞结构和功能在保护主动脉免于形成主动脉瘤或夹层中具有重要作用［7］。最近，Pan等［8］发现胸主动脉夹层病人主动脉组织中蛋白的S-亚硝基化修饰增多，尤其是plastin-3的S-亚硝基化。在体外培养的内皮细胞中，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）可以通过iNOS依赖的信号通路诱导plastin-3的S-亚硝基化，增强其与plectin以及cofilin的附着，形成plastin-3/plectin/cofilin复合体，减弱细胞间的黏附连接，提高内皮细胞的穿透性，从而导致内膜屏障受损，加重胸主动脉夹层。相反，注射内皮细胞特有的去亚硝基化的plastin-3能够部分逆转AngⅡ所致的细胞间连接断裂，限制ApoE敲除小鼠胸主动脉夹层的发生。再者，抑制iNOS可以减少plastin-3的S-亚硝基化以及plastin-3/plectin/cofilin复合体的形成，改善内皮细胞屏障功能。由此可见，内膜屏障受损在主动脉疾病发生早期具有重要作用。但是，目前，内皮细胞功能障碍和内弹力膜受损在主动脉疾病发生发展中的研究相对缺乏，其具体分子机制尚不清楚。

VSMC是主动脉中膜内的主要细胞组分，在维持主动脉收缩功能和稳态中具有重要作用。为了应对外界血流动力学的改变，VSMC一方面通过主动地收缩来增强血管壁应力，另一方面通过合成并分泌细胞外基质蛋白来诱导主动脉重构。在多种病理生理因素及外界压力刺激下，VSMC的结构和功能完整性受损，主动脉发生退化，丧失原有的生物力学特性，最终形成主动脉疾病。

2.1 平滑肌细胞收缩功能障碍 主动脉管壁的弹性和硬度主要由VSMC和细胞外的弹力纤维决定，其基本的功能单位是弹性蛋白收缩单元（由弹力纤维、VSMC质膜上的局部黏附分子/致密斑，以及VSMC胞内的收缩骨架构成的特殊结构）。外界的机械刺激通过弹力纤维传递至VSMC质膜上的局部黏附分子/致密斑，再到VSMC胞内的细胞骨架蛋白或肌动蛋白连接蛋白，进而引起VSMC的收缩［9］。越来越多的证据表明VSMC收缩功能障碍可以导致遗传性或散发性主动脉疾病的发生。在遗传性方面，编码弹性蛋白收缩单元的基因缺陷容易出现胸主动脉疾病［10］。目前，已经在家族性胸主动脉疾病病人中发现ACTA2（编码VSMC特定类型的α-肌动蛋白），MYH11（编码VSMC特定类型的肌球蛋白重链11），MYLK（编码引起SMC收缩的肌球蛋白轻链）以及PRKG1（编码cGMP活化蛋白激酶）的功能丧失性突变［11-14］。究其原因，这些基因突变影响了弹性蛋白收缩单元结构和功能的完整性，导致VSMC收缩障碍，引发主动脉疾病。对于这些基因的检测已经开始运用于临床实践中，帮助发现高危人群。

此外，在散发的胸主动脉疾病病人标本中，也可见VSMC收缩功能障碍［15］。主动脉的炎性反应会导致VSMC内NLRP3炎性小体的异常活化，进而激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1），直接降解和清除收缩功能相关的蛋白，导致管壁收缩功能障碍，生物力学特性受损，从而诱发主动脉疾病。相反，阻断炎性小体的激活可以抑制VSMC的收缩功能障碍。此外，通过电子细胞基质阻抗判断试验，Bogunovic等［16］发现23%的AAA病人主动脉组织收缩功能受损。最近，Au等发现LRP-1可以直接与α2δ-1结合，通过调节一个对RyR受体激动剂有反应的电压门控钙离子通道，影响VSMC胞内钙离子的释放。同时，LRP-1还能诱导肌动蛋白聚合过程中相关蛋白的表达，在主动脉管壁的收缩功能中发挥重要作用。在体内，研究者发现VSMC特异性LRP-1敲除小鼠的主动脉收缩功能障碍，出现异常的主动脉扩张［17］。这些研究结果提示调节VSMC收缩的通路发生改变也可能导致散发性的主动脉疾病。

2.2 平滑肌细胞表型转化 值得注意的是，VSMC具有调节自身表型的特性。在生理状态下，主动脉壁内大部分VSMC为收缩表型，呈现拉伸的、纺锤形肌细胞形态，表达VSMC特异性收缩蛋白，分泌细胞外基质蛋白较少，增殖和迁移能力较弱。但是，在炎症和损伤情况下，收缩型VSMC转化为分泌型，转化后的VSMC类似间充质干细胞，成纤维细胞，成骨细胞或泡沫细胞 ［18］。这种表型转化在遗传性和散发性主动脉疾病病人的主动脉中都很常见，在不同的疾病类型、发生部位和分期中表现截然不同［19］。其中，在散发性主动脉疾病中，最常见的VSMC表型包括SM22-α的表达降低，炎性蛋白（MMP-2和MMP-9）的表达增高［20］。过去10年中，VSMC的表型转化是主动脉疾病研究领域的一大热点，有大量研究聚焦于VSMC表型转化的潜在分子机制。

首先是经典的TGF-β信号通路，TGF-β类配体与Ⅱ型受体结合，招募并磷酸化Ⅰ型受体，Ⅰ型受体再磷酸化、激活下游的转录因子SMAD，随后SMAD转移至细胞核内与靶基因的启动子结合，调控目标基因的表达。经典的TGF-β信号通路可以促进主动脉的发育，维护主动脉壁稳态。如果编码TGF-β配体、TGF-β受体以及下游的转录因子SMAD的基因发生突变，胸主动脉疾病的发病风险则明显增加［21］。临床上，TGFBR2突变病人主动脉组织和元代VSMC中，可见TGF-β诱导的VSMC收缩蛋白的表达明显降低［19］。同样地，特异性敲除小鼠VSMC 中编码TGF-β受体2的基因，也可以促进VSMC由收缩型向分泌型转化，导致主动脉管壁的收缩功能障碍［22］。此外，Huang等［23］发现缺乏SMAD3也会使VSMC从收缩型向分泌型转化。

其次，非编码RNA，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA），在VSMC的表型转化中也具有重要作用［24］。其中，研究得最为成熟的莫过于miRNA，miR143/145已被证实可以增强VSMC的收缩表型，而miR-221/222相反会促进VSMC向分泌型转化［25］。最近，Nakao等［26］发现在AAA管壁中miR-33的表达明显增多。在体外，miR-33可以抑制促炎性JNK和p38 MAPK的活化，调节VSMC的表型转化，而miR-33敲除可以限制AngⅡ和氯化钙诱导的实验性AAA的发生率。此外，这种AAA发生发展的受限也与VSMC中MCP-1和巨噬细胞中MMP-9的表达降低相关。值得注意的是，以往miR-21被认为能够促进VSMC的迁移、增殖和表型转化［27］，但Huang等［23］的研究结果显示，Smad3和miR-21双敲小鼠可以通过抑制经典的TGF-β信号通路，减少VSMC收缩相关的基因表达，增加VSMC内炎性因子的合成和分泌，进而导致AngⅡ灌注后主动脉扩张和破裂增多。其中，SMAD7是经典的TGF-β信号通路的抑制因子，miR-21可以通过沉默SMAD7反过来激活TGF-β信号。在体内，沉默Smad7可以限制Smad3和miR21双敲小鼠中AngⅡ诱导的胸主动脉疾病的形成［23］。最近，Li等［28］首次报道了lncRNA在AAA发生发展的作用。有研究对AngⅡ和猪胰弹力蛋白酶诱导的AAA小鼠模型进行RNA测序，发现H19在AAA中表达明显增高，而抑制H19可以限制两种动物模型中动脉瘤的增长。在体内，H19的表达增高与VSMC的增殖和迁移呈负相关，但是和VSMC凋亡呈正相关。于是，进一步探讨其潜在分子机制发现HIF1α是H19的主要下游靶点。在细胞核内，H19通过招募SP1转录因子到HIF1α的启动子区域，促进HIF1α的转录。在细胞质内，H19和HIF1α的交互作用提高了p53的表达和活性。这些研究结果提示H19可以作为AAA新的治疗靶点。此外，其他的lncRNA如SENCR，SMILR和LncRNA362也被证实可以在体外调节VSMC的增殖、迁移和凋亡，但是并未在体内模型中进行验证［29-31］。未来的研究可以着眼于除了H19以外，是否有其他的lncRNA或者circRNA也能够像miRNA一样介导动脉瘤的发生发展。

在主动脉疾病中，也可以观察到表观遗传学调控在VSMC表型转化中的作用。UHRF-1是维持DNA和组蛋白甲基化的一个重要调控蛋白，它可以直接限制细胞周期抑制基因的启动子和关键细胞促分化基因的表达，来促进主动脉疾病形成过程中VSMC的表型转化［32］。相反，ARHGAP-18可以抑制VSMC的表型转化，保护主动脉壁。在Arhgap18敲除小鼠的VSMC内，MMP2和TNFα启动子区域的组蛋白修饰明显增多，诱导VSMC向蛋白溶解性和促炎性表型转化，促进胸主动脉瘤的形成［33］。此外，Liu等［34］发现，在去分化的VSMC中，下调DNA去甲基化酶TET-2的表达，可以提高DNA的甲基化水平，限制VSMC收缩表型相关基因的启动子与RNA聚合酶的结合。

2.3 平滑肌细胞凋亡 动脉瘤疾病的一大病理学特点为管壁中VSMC凋亡增多，同时伴有管壁中结缔组织的生成以及弹力蛋白断裂的修复能力减弱。VSMC凋亡可能是因为细胞外基质中蛋白降解，氧化应激，也可能是由于促凋亡微环境的影响，包括炎性介质、PDGF刺激，细胞拉伸，低氧和DNA损伤［35］。此外，机械应力会导致内质网应激，诱导VSMC的凋亡［36］。再者，VSMC自然衰老最终的结果也是凋亡。凋亡伴随着凋亡小体的形成，如果没有能够及时地被清除，将会刺激钙化。钙质沉积反过来会加重炎症和动脉硬化，形成一个恶性循环。

VSMC是主动脉中膜内的主要细胞组分，在维持主动脉收缩功能和稳态中具有重要作用。为了应对外界血流动力学的改变，VSMC一方面通过主动地收缩来增强血管壁应力，另一方面通过合成并分泌细胞外基质蛋白来诱导主动脉重构。在多种病理生理因素及外界压力刺激下，VSMC的结构和功能完整性受损，主动脉发生退化，丧失原有的生物力学特性，最终形成主动脉疾病。

2.1 平滑肌细胞收缩功能障碍 主动脉管壁的弹性和硬度主要由VSMC和细胞外的弹力纤维决定，其基本的功能单位是弹性蛋白收缩单元（由弹力纤维、VSMC质膜上的局部黏附分子/致密斑，以及VSMC胞内的收缩骨架构成的特殊结构）。外界的机械刺激通过弹力纤维传递至VSMC质膜上的局部黏附分子/致密斑，再到VSMC胞内的细胞骨架蛋白或肌动蛋白连接蛋白，进而引起VSMC的收缩［9］。越来越多的证据表明VSMC收缩功能障碍可以导致遗传性或散发性主动脉疾病的发生。在遗传性方面，编码弹性蛋白收缩单元的基因缺陷容易出现胸主动脉疾病［10］。目前，已经在家族性胸主动脉疾病病人中发现ACTA2（编码VSMC特定类型的α-肌动蛋白），MYH11（编码VSMC特定类型的肌球蛋白重链11），MYLK（编码引起SMC收缩的肌球蛋白轻链）以及PRKG1（编码cGMP活化蛋白激酶）的功能丧失性突变［11-14］。究其原因，这些基因突变影响了弹性蛋白收缩单元结构和功能的完整性，导致VSMC收缩障碍，引发主动脉疾病。对于这些基因的检测已经开始运用于临床实践中，帮助发现高危人群。

此外，在散发的胸主动脉疾病病人标本中，也可见VSMC收缩功能障碍［15］。主动脉的炎性反应会导致VSMC内NLRP3炎性小体的异常活化，进而激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1），直接降解和清除收缩功能相关的蛋白，导致管壁收缩功能障碍，生物力学特性受损，从而诱发主动脉疾病。相反，阻断炎性小体的激活可以抑制VSMC的收缩功能障碍。此外，通过电子细胞基质阻抗判断试验，Bogunovic等［16］发现23%的AAA病人主动脉组织收缩功能受损。最近，Au等发现LRP-1可以直接与α2δ-1结合，通过调节一个对RyR受体激动剂有反应的电压门控钙离子通道，影响VSMC胞内钙离子的释放。同时，LRP-1还能诱导肌动蛋白聚合过程中相关蛋白的表达，在主动脉管壁的收缩功能中发挥重要作用。在体内，研究者发现VSMC特异性LRP-1敲除小鼠的主动脉收缩功能障碍，出现异常的主动脉扩张［17］。这些研究结果提示调节VSMC收缩的通路发生改变也可能导致散发性的主动脉疾病。

2.2 平滑肌细胞表型转化 值得注意的是，VSMC具有调节自身表型的特性。在生理状态下，主动脉壁内大部分VSMC为收缩表型，呈现拉伸的、纺锤形肌细胞形态，表达VSMC特异性收缩蛋白，分泌细胞外基质蛋白较少，增殖和迁移能力较弱。但是，在炎症和损伤情况下，收缩型VSMC转化为分泌型，转化后的VSMC类似间充质干细胞，成纤维细胞，成骨细胞或泡沫细胞 ［18］。这种表型转化在遗传性和散发性主动脉疾病病人的主动脉中都很常见，在不同的疾病类型、发生部位和分期中表现截然不同［19］。其中，在散发性主动脉疾病中，最常见的VSMC表型包括SM22-α的表达降低，炎性蛋白（MMP-2和MMP-9）的表达增高［20］。过去10年中，VSMC的表型转化是主动脉疾病研究领域的一大热点，有大量研究聚焦于VSMC表型转化的潜在分子机制。

首先是经典的TGF-β信号通路，TGF-β类配体与Ⅱ型受体结合，招募并磷酸化Ⅰ型受体，Ⅰ型受体再磷酸化、激活下游的转录因子SMAD，随后SMAD转移至细胞核内与靶基因的启动子结合，调控目标基因的表达。经典的TGF-β信号通路可以促进主动脉的发育，维护主动脉壁稳态。如果编码TGF-β配体、TGF-β受体以及下游的转录因子SMAD的基因发生突变，胸主动脉疾病的发病风险则明显增加［21］。临床上，TGFBR2突变病人主动脉组织和元代VSMC中，可见TGF-β诱导的VSMC收缩蛋白的表达明显降低［19］。同样地，特异性敲除小鼠VSMC 中编码TGF-β受体2的基因，也可以促进VSMC由收缩型向分泌型转化，导致主动脉管壁的收缩功能障碍［22］。此外，Huang等［23］发现缺乏SMAD3也会使VSMC从收缩型向分泌型转化。

其次，非编码RNA，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA），在VSMC的表型转化中也具有重要作用［24］。其中，研究得最为成熟的莫过于miRNA，miR143/145已被证实可以增强VSMC的收缩表型，而miR-221/222相反会促进VSMC向分泌型转化［25］。最近，Nakao等［26］发现在AAA管壁中miR-33的表达明显增多。在体外，miR-33可以抑制促炎性JNK和p38 MAPK的活化，调节VSMC的表型转化，而miR-33敲除可以限制AngⅡ和氯化钙诱导的实验性AAA的发生率。此外，这种AAA发生发展的受限也与VSMC中MCP-1和巨噬细胞中MMP-9的表达降低相关。值得注意的是，以往miR-21被认为能够促进VSMC的迁移、增殖和表型转化［27］，但Huang等［23］的研究结果显示，Smad3和miR-21双敲小鼠可以通过抑制经典的TGF-β信号通路，减少VSMC收缩相关的基因表达，增加VSMC内炎性因子的合成和分泌，进而导致AngⅡ灌注后主动脉扩张和破裂增多。其中，SMAD7是经典的TGF-β信号通路的抑制因子，miR-21可以通过沉默SMAD7反过来激活TGF-β信号。在体内，沉默Smad7可以限制Smad3和miR21双敲小鼠中AngⅡ诱导的胸主动脉疾病的形成［23］。最近，Li等［28］首次报道了lncRNA在AAA发生发展的作用。有研究对AngⅡ和猪胰弹力蛋白酶诱导的AAA小鼠模型进行RNA测序，发现H19在AAA中表达明显增高，而抑制H19可以限制两种动物模型中动脉瘤的增长。在体内，H19的表达增高与VSMC的增殖和迁移呈负相关，但是和VSMC凋亡呈正相关。于是，进一步探讨其潜在分子机制发现HIF1α是H19的主要下游靶点。在细胞核内，H19通过招募SP1转录因子到HIF1α的启动子区域，促进HIF1α的转录。在细胞质内，H19和HIF1α的交互作用提高了p53的表达和活性。这些研究结果提示H19可以作为AAA新的治疗靶点。此外，其他的lncRNA如SENCR，SMILR和LncRNA362也被证实可以在体外调节VSMC的增殖、迁移和凋亡，但是并未在体内模型中进行验证［29-31］。未来的研究可以着眼于除了H19以外，是否有其他的lncRNA或者circRNA也能够像miRNA一样介导动脉瘤的发生发展。

在主动脉疾病中，也可以观察到表观遗传学调控在VSMC表型转化中的作用。UHRF-1是维持DNA和组蛋白甲基化的一个重要调控蛋白，它可以直接限制细胞周期抑制基因的启动子和关键细胞促分化基因的表达，来促进主动脉疾病形成过程中VSMC的表型转化［32］。相反，ARHGAP-18可以抑制VSMC的表型转化，保护主动脉壁。在Arhgap18敲除小鼠的VSMC内，MMP2和TNFα启动子区域的组蛋白修饰明显增多，诱导VSMC向蛋白溶解性和促炎性表型转化，促进胸主动脉瘤的形成［33］。此外，Liu等［34］发现，在去分化的VSMC中，下调DNA去甲基化酶TET-2的表达，可以提高DNA的甲基化水平，限制VSMC收缩表型相关基因的启动子与RNA聚合酶的结合。

2.3 平滑肌细胞凋亡 动脉瘤疾病的一大病理学特点为管壁中VSMC凋亡增多，同时伴有管壁中结缔组织的生成以及弹力蛋白断裂的修复能力减弱。VSMC凋亡可能是因为细胞外基质中蛋白降解，氧化应激，也可能是由于促凋亡微环境的影响，包括炎性介质、PDGF刺激，细胞拉伸，低氧和DNA损伤［35］。此外，机械应力会导致内质网应激，诱导VSMC的凋亡［36］。再者，VSMC自然衰老最终的结果也是凋亡。凋亡伴随着凋亡小体的形成，如果没有能够及时地被清除，将会刺激钙化。钙质沉积反过来会加重炎症和动脉硬化，形成一个恶性循环。

众所周知，在主动脉瘤和夹层的中膜及外膜中有大量炎性细胞浸润，包括淋巴细胞，巨噬细胞，肥大细胞和中心粒细胞，这些细胞积极地参与到组织损伤、修复和重构中。其中，最重要的是单核/巨噬细胞。主动脉壁中浸润的巨噬细胞会启动一个正反馈，招募更多的单核/巨噬细胞，导致慢性炎症，但在主动脉疾病的发生过程中并不总是有害的。浸润的巨噬细胞可以发生极化，分为经典活化的M1型和替代活化的M2型。M1型可以产生蛋白水解酶和促炎性因子，具有促炎作用。相反，M2型巨噬细胞通过分泌IL-10，参与到细胞外基质重构和组织修复中，起到抗炎作用。在主动脉中，如果M1/M2的平衡被打破，可能会导致疾病的发生或进展。

随着发育生物学和免疫学的进展，研究者发现除了循环单核细胞的浸润，一些组织内源性巨噬细胞在胚胎期和婴儿期已迁移至动脉壁内，并处于一个稳定的状态。这些组织内源性巨噬细胞在成年后能够自我维持，不依赖于骨髓来源的循环单核细胞。研究结果表明，已在多个心血管疾病中发现具有增殖活性的组织内源性巨噬细胞。但是，组织内源性巨噬细胞和浸润到损伤血管中的循环单核细胞分化的巨噬细胞都能够进行细胞增殖。因此，血管内源性巨噬细胞在主动脉疾病发生发展中是否影响主动脉重构仍不清楚。既往有研究显示，将小鼠全身单核/巨噬细胞敲除不能降低AAA的发生率，而仅敲除循环中的单核细胞可以限制AAA的发生，这提示组织内源性巨噬细胞可能具有保护作用［37］。

最近，开放手术获取到的标本和动物模型研究结果证实，单核/巨噬细胞的表观修饰在主动脉疾病的发生发展中也具有重要作用。相比对照组，AAA病人外周血单核细胞的甲基化水平明显增高，且与主动脉直径增长呈正相关［38］。此外，人AAA组织中组蛋白去乙酰化酶Ⅰ型和Ⅱa型的表达显著高于对照组，且主要定位于主动脉壁内的巨噬细胞。在小鼠模型中，组蛋白去乙酰化酶Ⅰ型和Ⅱa型的抑制剂可以降低AAA发生率，减轻巨噬细胞炎性反应，减少促炎性因子的释放［39］。除了甲基化和乙酰化修饰，microRNA也被证实可以调控巨噬细胞功能。Maegdefessel等［40］研究发现，在体外，miR-24可以下调CHI3L1，抑制巨噬细胞生成IL-8和CCL2。再者，miR-24可以损害巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润和细胞因子的分泌，从而减轻血管炎症，抑制细胞外基质降解。这些研究结果提示过表达miR-24有望治疗主动脉瘤。但是，如何高效、靶向地将miR-24运至AAA病变处仍是一大挑战。目前，对AAA中巨噬细胞的表观遗传学调控仍知之甚少，未来这方面的研究具有较好的前景。

事实上，除了单核/巨噬细胞本身以外，更重要的是其释放的炎性因子，比如FAM3D，CD40L，IL-1β和TNF-α，可以促进主动脉炎症和主动脉疾病的发生［41］。在AAA病人组织中，这些炎性因子的表达明显上调，而编码相应炎性因子的基因敲除的小鼠，AAA模型的发生率明显降低。这些炎性因子促进主动脉炎症和AAA的具体分子机制各不相同。Meher 等［42］的研究结果显示，IL-1β可以通过诱导NETs的形成促进AAA发生发展。除了促炎性因子，一些抗炎性因子如IL-10、IL-12p40和IL-33，能够抑制主动脉疾病的发生。给小鼠注射IL-10或者IL-33可以减少AAA的形成［43-45］。这些抗炎性因子可能是通过激活CD4+Foxp3+调节T细胞，减少CD8+/颗粒酶B+毒性T细胞，诱导M2型巨噬细胞，来抑制主动脉炎症和保护主动脉壁。

众所周知，在主动脉瘤和夹层的中膜及外膜中有大量炎性细胞浸润，包括淋巴细胞，巨噬细胞，肥大细胞和中心粒细胞，这些细胞积极地参与到组织损伤、修复和重构中。其中，最重要的是单核/巨噬细胞。主动脉壁中浸润的巨噬细胞会启动一个正反馈，招募更多的单核/巨噬细胞，导致慢性炎症，但在主动脉疾病的发生过程中并不总是有害的。浸润的巨噬细胞可以发生极化，分为经典活化的M1型和替代活化的M2型。M1型可以产生蛋白水解酶和促炎性因子，具有促炎作用。相反，M2型巨噬细胞通过分泌IL-10，参与到细胞外基质重构和组织修复中，起到抗炎作用。在主动脉中，如果M1/M2的平衡被打破，可能会导致疾病的发生或进展。

随着发育生物学和免疫学的进展，研究者发现除了循环单核细胞的浸润，一些组织内源性巨噬细胞在胚胎期和婴儿期已迁移至动脉壁内，并处于一个稳定的状态。这些组织内源性巨噬细胞在成年后能够自我维持，不依赖于骨髓来源的循环单核细胞。研究结果表明，已在多个心血管疾病中发现具有增殖活性的组织内源性巨噬细胞。但是，组织内源性巨噬细胞和浸润到损伤血管中的循环单核细胞分化的巨噬细胞都能够进行细胞增殖。因此，血管内源性巨噬细胞在主动脉疾病发生发展中是否影响主动脉重构仍不清楚。既往有研究显示，将小鼠全身单核/巨噬细胞敲除不能降低AAA的发生率，而仅敲除循环中的单核细胞可以限制AAA的发生，这提示组织内源性巨噬细胞可能具有保护作用［37］。

最近，开放手术获取到的标本和动物模型研究结果证实，单核/巨噬细胞的表观修饰在主动脉疾病的发生发展中也具有重要作用。相比对照组，AAA病人外周血单核细胞的甲基化水平明显增高，且与主动脉直径增长呈正相关［38］。此外，人AAA组织中组蛋白去乙酰化酶Ⅰ型和Ⅱa型的表达显著高于对照组，且主要定位于主动脉壁内的巨噬细胞。在小鼠模型中，组蛋白去乙酰化酶Ⅰ型和Ⅱa型的抑制剂可以降低AAA发生率，减轻巨噬细胞炎性反应，减少促炎性因子的释放［39］。除了甲基化和乙酰化修饰，microRNA也被证实可以调控巨噬细胞功能。Maegdefessel等［40］研究发现，在体外，miR-24可以下调CHI3L1，抑制巨噬细胞生成IL-8和CCL2。再者，miR-24可以损害巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润和细胞因子的分泌，从而减轻血管炎症，抑制细胞外基质降解。这些研究结果提示过表达miR-24有望治疗主动脉瘤。但是，如何高效、靶向地将miR-24运至AAA病变处仍是一大挑战。目前，对AAA中巨噬细胞的表观遗传学调控仍知之甚少，未来这方面的研究具有较好的前景。

事实上，除了单核/巨噬细胞本身以外，更重要的是其释放的炎性因子，比如FAM3D，CD40L，IL-1β和TNF-α，可以促进主动脉炎症和主动脉疾病的发生［41］。在AAA病人组织中，这些炎性因子的表达明显上调，而编码相应炎性因子的基因敲除的小鼠，AAA模型的发生率明显降低。这些炎性因子促进主动脉炎症和AAA的具体分子机制各不相同。Meher 等［42］的研究结果显示，IL-1β可以通过诱导NETs的形成促进AAA发生发展。除了促炎性因子，一些抗炎性因子如IL-10、IL-12p40和IL-33，能够抑制主动脉疾病的发生。给小鼠注射IL-10或者IL-33可以减少AAA的形成［43-45］。这些抗炎性因子可能是通过激活CD4+Foxp3+调节T细胞，减少CD8+/颗粒酶B+毒性T细胞，诱导M2型巨噬细胞，来抑制主动脉炎症和保护主动脉壁。

细胞外基质是主动脉壁内的主要非细胞成分，在维持主动脉壁的结构、弹性和应力中具有重要作用，同时还可以介导细胞的附着，传导细胞内的生物力学信号，调节细胞功能。细胞外基质不是一成不变的，而是处于不断更新、降解重塑的动态平衡中。细胞外基质主要分为两类：结构蛋白（胶原蛋白和弹性蛋白）和非结构蛋白（蛋白多糖和糖肽）。其中，蛋白水解酶（MMP等）及其抑制剂（TIMP等）调控的结构蛋白的平衡一直是动脉瘤领域研究的热门。但是，近来，越来越多的研究者关注到非结构蛋白，尤其是蛋白多糖，在主动脉疾病中的作用［46］。一方面，蛋白多糖能够形成弹性可回复的结构，以对抗外界压力，避免血管变形；促进主动脉壁内VSMC和弹力结构之间的连接，维持机械张力［47］。另一方面，在病变血管组织的中膜内，可见蛋白多糖的异常堆积，形成黏液样的细胞外基质聚集，类似以往中膜囊性坏死［48］。因此，蛋白多糖的合成和分解不平衡会破坏主动脉结构和功能的完整性。机制上，蛋白多糖主要通过MMP和ADAMTS清除。其中，细胞外蛋白酶ADAMTS家族已被证实参与细胞外基质的调节［49］。最近的研究结果显示，ADAMTS-5在蛋白多糖分解和主动脉管壁保护中的重要作用。Adamts5敲除的小鼠容易出现升主动脉的异常扩张，与aggrecan的堆积相关，提示ADAMTS-5介导的aggrecan清除在正常主动脉发育中的重要性。ADAMTS-5缺乏分解酶活性部分的小鼠，AngⅡ刺激后胸主动脉扩张和升主动脉扩张明显加重［50-52］。

细胞外基质是主动脉壁内的主要非细胞成分，在维持主动脉壁的结构、弹性和应力中具有重要作用，同时还可以介导细胞的附着，传导细胞内的生物力学信号，调节细胞功能。细胞外基质不是一成不变的，而是处于不断更新、降解重塑的动态平衡中。细胞外基质主要分为两类：结构蛋白（胶原蛋白和弹性蛋白）和非结构蛋白（蛋白多糖和糖肽）。其中，蛋白水解酶（MMP等）及其抑制剂（TIMP等）调控的结构蛋白的平衡一直是动脉瘤领域研究的热门。但是，近来，越来越多的研究者关注到非结构蛋白，尤其是蛋白多糖，在主动脉疾病中的作用［46］。一方面，蛋白多糖能够形成弹性可回复的结构，以对抗外界压力，避免血管变形；促进主动脉壁内VSMC和弹力结构之间的连接，维持机械张力［47］。另一方面，在病变血管组织的中膜内，可见蛋白多糖的异常堆积，形成黏液样的细胞外基质聚集，类似以往中膜囊性坏死［48］。因此，蛋白多糖的合成和分解不平衡会破坏主动脉结构和功能的完整性。机制上，蛋白多糖主要通过MMP和ADAMTS清除。其中，细胞外蛋白酶ADAMTS家族已被证实参与细胞外基质的调节［49］。最近的研究结果显示，ADAMTS-5在蛋白多糖分解和主动脉管壁保护中的重要作用。Adamts5敲除的小鼠容易出现升主动脉的异常扩张，与aggrecan的堆积相关，提示ADAMTS-5介导的aggrecan清除在正常主动脉发育中的重要性。ADAMTS-5缺乏分解酶活性部分的小鼠，AngⅡ刺激后胸主动脉扩张和升主动脉扩张明显加重［50-52］。

在人体内，主动脉一直暴露在动脉搏动性血流对管壁的冲击下，从力学角度上看，动脉瘤正是血管壁无法抵抗血流剪切应力和张力导致的物理扩张。进一步的研究还发现管壁的血流动力学压力分布与炎性细胞的浸润以及动脉粥样硬化的严重程度具有很好的一致性，提示高剪切应力诱导了管壁的损伤［53-54］。这种分布特点还体现在AAA的破裂风险上，破裂或有症状的AAA病人其管壁应力峰值往往更高，且需要急诊手术的可能性更大［55］。此外，AAA血流的紊乱还可以激活内皮细胞的炎性标记物，导致管壁的退化和扩张［56］。但是，在活体中直接测量病变组织的机械应力是不切实际的，计算机模拟为此提供了解决方案。采用有限元分析和4D-MRI评估病人的血流动力学改变，可以有效地预测主动脉疾病病人的转归［57-58］。最近，笔者团队通过有限元分析比较B型夹层下不同支架oversize下的最大应力，结果显示oversize 0~15%其最大应力增长62.2%，长期的高管壁应力容易出现支架源性新发破口［59］。

在人体内，主动脉一直暴露在动脉搏动性血流对管壁的冲击下，从力学角度上看，动脉瘤正是血管壁无法抵抗血流剪切应力和张力导致的物理扩张。进一步的研究还发现管壁的血流动力学压力分布与炎性细胞的浸润以及动脉粥样硬化的严重程度具有很好的一致性，提示高剪切应力诱导了管壁的损伤［53-54］。这种分布特点还体现在AAA的破裂风险上，破裂或有症状的AAA病人其管壁应力峰值往往更高，且需要急诊手术的可能性更大［55］。此外，AAA血流的紊乱还可以激活内皮细胞的炎性标记物，导致管壁的退化和扩张［56］。但是，在活体中直接测量病变组织的机械应力是不切实际的，计算机模拟为此提供了解决方案。采用有限元分析和4D-MRI评估病人的血流动力学改变，可以有效地预测主动脉疾病病人的转归［57-58］。最近，笔者团队通过有限元分析比较B型夹层下不同支架oversize下的最大应力，结果显示oversize 0~15%其最大应力增长62.2%，长期的高管壁应力容易出现支架源性新发破口［59］。

过去20年，主动脉疾病的基础研究领域有了极大的进展，新的研究方向和研究热点层出不穷，使得笔者对主动脉疾病的发病机制有了更深的了解。但是，鲜有研究能够真正转化到临床实践中。未来的研究或许可以从以下几个方面有所突破，推动主动脉疾病的更深层次的转化研究。

6.1 基因组学 基因组学的研究显示同样是主动脉瘤，胸主动脉瘤和AAA的遗传基础大不相同。约20%的胸主动脉瘤是单个基因单个位点的突变，而AAA是一种多基因共同作用的结果。目前，已经在遗传性胸主动脉疾病病人中发现了多个致病基因。每一个都伴随着疾病的高风险，这些基因的检测已经在临床上得以应用。但是，在AAA中远远还不够，虽然已有基于多基因的AAA风险评分，但是仍无法准确地定位高风险人群。

6.2 甲基化修饰 主动脉疾病和后天环境的影响密不可分，其深层次原因在于基因和环境存在交互作用，基因的表达受到环境改变和刺激的影响。表观遗传学就是这样一种适应性反应机制，包括不同的DNA和组蛋白甲基化。大量证据显示表观修饰过程在巨噬细胞和VSMC的表型转化中具有重要作用。如果这种适应性反应机制发生障碍将导致细胞功能受损。

6.3 非编码RNA 已有大量研究显示miRNA和lncRNA在主动脉疾病中的重要调节作用，但是新型的circRNA研究尚缺乏。circRNA可以通过吸附miRNA，调节下游靶蛋白的表达。为了进一步明确这些非编码RNA在主动脉疾病中的生物学和病理生理学机制，首先要先发现和验证病人病变组织和相关动物模型中异常表达的非编码RNA。考虑到有些非编码RNA是只在特定组织中表达，亚细胞定位显得十分有必要。一旦在细胞和组织中确定了表达有差异的非编码RNA，就需要挖掘他们的下游，虽然现在miRNA的预测已经十分成熟，但是，lncRNA和circRNA的作用机制要复杂的多，尚无成熟的预测算法。此外，在细胞模型中对非编码RNA的敲低和过表达也是难题。

6.4 胞外囊泡 胞外囊泡是细胞间沟通交流的一种特殊方式。根据他们的大小和生成机制，可分为外泌体，微囊泡或凋亡小体。分泌的胞外囊泡可以被靶细胞摄取，传递多种蛋白和RNA来调节受体细胞的特定信号通路。最近，有研究结果显示巨噬细胞、VSMC可以分泌细胞外囊泡，搭载蛋白或非编码RNA调节其他细胞或自身的功能。未来的研究可以尝试应用这些胞外囊泡搭载相应的药物限制主动脉疾病的发生发展。

过去20年，主动脉疾病的基础研究领域有了极大的进展，新的研究方向和研究热点层出不穷，使得笔者对主动脉疾病的发病机制有了更深的了解。但是，鲜有研究能够真正转化到临床实践中。未来的研究或许可以从以下几个方面有所突破，推动主动脉疾病的更深层次的转化研究。

6.1 基因组学 基因组学的研究显示同样是主动脉瘤，胸主动脉瘤和AAA的遗传基础大不相同。约20%的胸主动脉瘤是单个基因单个位点的突变，而AAA是一种多基因共同作用的结果。目前，已经在遗传性胸主动脉疾病病人中发现了多个致病基因。每一个都伴随着疾病的高风险，这些基因的检测已经在临床上得以应用。但是，在AAA中远远还不够，虽然已有基于多基因的AAA风险评分，但是仍无法准确地定位高风险人群。

6.2 甲基化修饰 主动脉疾病和后天环境的影响密不可分，其深层次原因在于基因和环境存在交互作用，基因的表达受到环境改变和刺激的影响。表观遗传学就是这样一种适应性反应机制，包括不同的DNA和组蛋白甲基化。大量证据显示表观修饰过程在巨噬细胞和VSMC的表型转化中具有重要作用。如果这种适应性反应机制发生障碍将导致细胞功能受损。

6.3 非编码RNA 已有大量研究显示miRNA和lncRNA在主动脉疾病中的重要调节作用，但是新型的circRNA研究尚缺乏。circRNA可以通过吸附miRNA，调节下游靶蛋白的表达。为了进一步明确这些非编码RNA在主动脉疾病中的生物学和病理生理学机制，首先要先发现和验证病人病变组织和相关动物模型中异常表达的非编码RNA。考虑到有些非编码RNA是只在特定组织中表达，亚细胞定位显得十分有必要。一旦在细胞和组织中确定了表达有差异的非编码RNA，就需要挖掘他们的下游，虽然现在miRNA的预测已经十分成熟，但是，lncRNA和circRNA的作用机制要复杂的多，尚无成熟的预测算法。此外，在细胞模型中对非编码RNA的敲低和过表达也是难题。

6.4 胞外囊泡 胞外囊泡是细胞间沟通交流的一种特殊方式。根据他们的大小和生成机制，可分为外泌体，微囊泡或凋亡小体。分泌的胞外囊泡可以被靶细胞摄取，传递多种蛋白和RNA来调节受体细胞的特定信号通路。最近，有研究结果显示巨噬细胞、VSMC可以分泌细胞外囊泡，搭载蛋白或非编码RNA调节其他细胞或自身的功能。未来的研究可以尝试应用这些胞外囊泡搭载相应的药物限制主动脉疾病的发生发展。

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（2020-10-25收稿）

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