系统性治疗性药物通常是口服或通过注射给予的治疗性药物。如果瘙痒面积广泛，或局部治疗无效，使用系统性治疗。

最常使用的是抗组胺药，特别是羟嗪。一些抗组胺药，如赛庚啶、苯海拉明和羟嗪，会引起嗜睡。它们有助于缓解瘙痒，睡前服用时有助于睡眠。帮助患者入睡很重要，因为严重的瘙痒会影响睡眠，从而极大导致健康状况变差。这些治疗性药物会引起嗜睡，因此通常不在白天使用。此外，老年人还应谨慎选用，因为老年人跌倒的风险更高。西替利嗪和氯雷他定引起较少嗜睡，但在老年人中很少具有这个效果。非索非那定会导致较少嗜睡，但有时会导致头痛。多虑平会让人昏昏欲睡，并且有效，因此如果瘙痒严重，可以在睡前服用。

消胆胺可用于治疗某些胆囊或肝脏疾病引起的瘙痒。然而，考来烯胺具有令人不愉快的味道，会导致便秘，并能降低其他治疗性药物的吸收。

加巴喷丁是一种抗癫痫药物，可以帮助减轻神经病理性瘙痒和慢性肾病引起的瘙痒，但会导致嗜睡。