|
一种复方醋酸钠林格注射液及其制备方法和质量控制方法【技术领域】[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种复方醋酸钠林格注射液及其制备方法和 质量控制方法。【背景技术】[0002] 醋酸钠林格注射液是新一代生理的、安全的弱碱性晶体液，可在美国FDA网站上 查到处方信息，其组分为：氯化钠、氯化钾、氯化钙、醋酸钠，目前国内已上市销售。相对于乳 酸钠林格注射液，具有以下优势：醋酸代谢速率快，输注后不引起体内蓄积；醋酸不升高血 乳酸水平，对本身具有高乳酸水平的重症患者更加安全；醋酸代谢不依赖肝脏和肾脏，适用 于不耐受乳酸的肝肾功能受损患者；为等渗性溶液，不易引起低渗性组织水肿。[0003] 现有技术公布的醋酸钠林格注射液的制备方法，其大致步骤为先用湿润的针用活 性炭浓配氯化钠，然后回流、过滤至稀配罐中，再用湿润的针用活性炭浓配醋酸钠，然后回 流、过滤至稀配罐中，最后稀配定容，回流并调节pH值至6. 0~7. 5,取样化验合格后过滤灌 装，以水浴式灭菌柜热压灭菌110_120°C，25-35分钟。现有采用针用活性炭进行浓配的方 法存在以下问题：活性炭在酸性溶液中吸附力最强，在碱性溶液中（PH6-8以上）会出现胶 溶现象和脱吸附作用，从而增加药液中杂质，而此品种为弱碱性晶体液，pH值为7. 0-8. 0， 若用针用活性炭进行浓配会出现胶溶和脱吸附现象，从而增加药液中的杂质，影响输液的 质量；醋酸钠林格注射液为电解质类输液，应首选过度杀灭法进行灭菌，而现有的制备方法 却采用的残存概率法进行灭菌，不符合《化学药品注射剂基本技术要求》；现有制备方法生 产操作复杂，配制时间长，浪费生产成本。[0004] 关于醋酸钠林格注射液的质量控制方法，现有技术对葡萄糖酸钙的检测采用滴定 法，以铬黑T为指示剂，用乙二胺四醋酸二钠滴定，而滴定法对操作人员的要求高，人为因 素对测定结果有很大的影响，因此，精确度不高；醋酸钠、枸橼酸钠的检测虽然采用高效液 相色谱法，但是流动相的PH为较低（一般为1. 86)，降低了色谱柱的使用寿命，且色谱柱的 选择范围较窄。 【发明内容】 [0005] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种复方醋酸钠林格注射液，该复 方醋酸钠林格注射液安全、应用广泛、无毒副作用；[0006] 本发明的另一目的在于提供复方醋酸钠林格注射液的制备方法，该方法具有生产 操作简便、配制时间短、成本低、采用此方法制备的注射液更安全。[0007] 本发明的再一目的在于提供复方醋酸钠林格注射液的质量控制方法，该方法提高 了测定结果的精确度、延长了仪器的使用寿命，临床使用更加安全、有效。[0008] 本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种复方醋酸钠林格注射液，由如下有 效成分组成：[0009] 氯化钠： 5. OOO~7. OOOg; 氯化钾： 0. 150~0. 372g; 氯化镁： 0. 150~0. 298g; 醋酸钠： 3. 000~4. OOOg; 枸橼酸钠：0. 550~0. 647g; 葡萄糖酸钙： 0. 624~0. 748g; 无水葡萄糖9~12g; 活性炭： （L7~1.2g; 稀盐酸； 1~注射用水加至lOOOrn]。[0010] 作为优选方案，由如下有效成分组成：[0011] 氯化钠6.370g; 氯化钾： 0:,:298? 氯化镁; 0.203g; 醋酸钠： 3.402g: 枸橼酸钠： （X 588g; 葡萄糖酸钙： 0.673g: 无水葡萄糖10. Hg; 活性炭： Ig;. 稀盐酸: 1.67m]； 注射用水加至1000ml。[0012] 复方醋酸钠林格注射液的制备方法，它包括以下步骤：[0013] SI.按上述配方称取各原料，备用；[0014] S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖， 使氯化钠浓度为2~8 %，搅拌溶解，加入活性炭总量的2/3,煮沸12~20min，冷却至95~ 105°C，浓配液经过滤脱炭后转移至稀配罐中；[0015] S3.向稀配罐补充注射用水至全量，搅拌12~18min，取样检测葡萄糖酸钙和氯化 钠含量，至葡萄糖酸钙含量为95~105 %，氯化钠含量为95~105 % ;[0016] S4.投入氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠于稀配罐内，搅拌溶解12~18min，加入活性炭 总量的1/3,搅拌均匀后，取样测总氯量，至总氯量为95~105 %后用稀盐酸调溶液pH值为 5. 5~6. 0 ;S5.经钛棒脱炭、分别经0. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔滤膜过滤后，灌装封口，高 温热压灭菌，灯检，包装即得复方醋酸钠林格注射液。[0017] 进一步地，步骤S5所述灌装为灌装于250ml或500ml的直立式聚丙烯输液袋或聚 丙烯输液瓶中。[0018] 进一步地，步骤S5所述高温热压灭菌温度为121°C、灭菌时间为12min。[0019] 复方醋酸钠林格注射液的质量控制方法，它包括以下步骤：[0020] (1)葡萄糖酸钙检测[0021 ] A.制备供试品溶液：精密量取本品5. Oml，置100mL量瓶中，加镧溶液2. Oml，加水 稀释至刻度，摇匀，即得；[0022] B.制备标准品溶液：精密量取|丐单元素标准溶液1000 μ g/ml 5. Oml于50ml量 瓶内，加水稀释至刻度，作为钙单元素标准品贮备液；分别精密量取钙单元素标准品贮备液 2. 0ml、3. 0ml、4. 0ml，置100mL量瓶中，加入镧溶液2. 0ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得；[0023] C.测定：取标准品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法，以水为空白，在 422. 7nm波长处测定吸光值，按外标法计算含量；[0024] 标准限度：应为标示量的90. 0%~110. 0%。[0025] 计算公式[0026] 式中，Cca浓度为测得Ca质量浓度，μ g/ml。[0027] (2)醋酸钠、枸橼酸钠检测[0028] D.制备对照品溶液：精密称取柠檬酸对照品IOmg于IOml量瓶中，加水溶解并稀 释至刻度，摇匀，作为柠檬酸对照品贮备液；另精密称取醋酸钠对照品IOmg于IOml量瓶中， 加入柠檬酸对照品贮备液2. Oml后，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得；[0029] E.制备供试品溶液：取本品5ml于IOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，为供试品 溶液；[0030] F.测定：分别取供试品溶液和对照品溶液各20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱 图，按外标法以峰面积计算醋酸钠和枸橼酸钠的含量；标准限度：应为标示量的90. 0%~ 110. 0%〇[0031][0032] 式中，Α#分别醋酸钠、枸橼酸供试溶液的峰面积，[0033] A#分别醋酸钠、枸橼酸对照品溶液的峰面积，[0034] C对分别醋酸钠、枸橼酸对照品溶液浓度，单位mg/ml。[0035] 其中，色谱条件为：[0036] 流动相：水，用磷酸调pH值至2. 0 ;色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；[0037] 柱温：3(TC ;流速：1.0ml/min ;[0038] 检测波长：215nm ;进样体积：20 μ 1 ;[0039] (3)氯化钠的检测[0040] G.制备标准品溶液：精密量取浓度为1000 μ g/ml的钠单元素标准溶液3. Oml于 100mL量瓶中，加水稀释至刻度，作为钠单元素标准品贮备液；分别被精密量取钠单元素标 准品贮备液I. 0ml、2. 0ml、3. Oml，各加铯溶液2. Om，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇 匀，即得；H.制备供试品溶液：精密量取本品3. Oml，置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇 匀；精密量取2. Oml，置100mL量瓶中，加铯溶液2. Oml，用水稀释至刻度，摇匀，即得；[0041] I.测定：取标准品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法在589nm的波长处 测定，计算含量；[0042][0043] 式中，Iml本品中所测的氯化钠总量，单位为mg ;[0044] W# Iml本品中所测的醋酸钠总量，单位为mg ;[0045] W3S Iml本品中所测的枸椽酸总量，单位为mg ;[0046] (4)氯化钾的测定[0047] J.制备标准品溶液：精密量取浓度为1000 μ g/ml的钾单元素标准溶液2. Oml于 50ml量瓶内，加水稀释至刻度，作为钾单元素标准品贮备液；分别精密量取钾单元素标准 品贮备液1.0 ml、2. Oml、3. Oml，置100mL量瓶中，各加入氯化铯溶液2. Oml，用去离子水稀释 至刻度，摇匀，即得；[0048] K.制备供试品溶液：精密量取本品10. 0ml，置100mL量瓶中，加去离子水稀释至刻 度，摇匀；精密量取5. 0ml，置100mL量瓶中，加入氯化铯溶液2. 0ml，加去离子水稀释至刻 度，摇匀；[0049] L测定：取标准品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法在766. 5nm的波长 处测定，计算含量；[0050]式中：ck+为稀释样品的检测值[0051] (5)氯化镁的测定[0052] M.制备标准品溶液：精密量取浓度为1000 μ g/ml镁单元素标准溶液1.0 ml于 100mL量瓶内，加水稀释至刻度，作为镁单元素标准品贮备液；分别精密量取镁单元素标准 品贮备液I. 〇ml、2. 0ml、3. 0ml，各加镧溶液5ml，置100mL量瓶中，用去离子水稀释至刻度， 摇匀，即得；N.制备供试品溶液：精密量取本品I. 0ml，加镧溶液5ml，置100mL量瓶中，加去 离子水稀释至刻度，摇匀，即得；[0053] 0.测定：取标准品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法在285. 2nm的波长 处测定，计算含量；[0054]式中：CMg2+为稀释样品的检测值[0055] 其中，所述铯溶液是取5. Og氯化铯于1 %硝酸溶液中溶解并稀释至100mL ;所述镧 溶液是称取氯化镧6. 6g，用0. lmol/L盐酸溶解加水稀释至100mL。[0056] 本品为无色或几乎无色澄明液体，为氯化钠、氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠、醋酸钠、 葡萄糖酸钙和葡萄糖的灭菌水溶液。含氯化钠（NaCl)、氯化钾（KCl)、氯化镁（MgCl 2 ·6Η20)、 醋酸钠（C2H3NaO2 · 3Η20)、枸橼酸钠（C6H22O7Na 3 · 2Η20)、葡萄糖酸钙（C12H22CaO14 · H2O)与葡 萄糖（C6H12O6)均应为标示量的90. 0%~110. 0%。[0057] 本发明具有以下优点：
|