作者：药链圈

化学药复方制剂以2.3类改良型新药注册管理，是将不同的药物混合而形成的单一制剂，可提高药物疗效和药品依从性，减少不良反应和药品费用。复方制剂正逐渐成为化药企业战略布局选择的重要细分赛道；心血管药物、消化道及代谢、抗感染是国内复方制剂开发的重点适应症；复方制剂开发非简单的“1+1=2”组合，存有较高的制剂工艺技术壁垒和质量控制要求。

一、复方制剂的注册管理：新版药品分类管理整体上提升了复方制剂的重要性，正成为药企“螺旋式”创新的战略性选择赛道

复方制剂以新药注册管理，整体地位提升。复方制剂在新版药品注册分类中均划为新药，化学药复方制剂按2.3类改良型新药注册管理，生物制品复方制剂也是按2.3类改良型新药注册管理;中药复方制剂也由2007年版注册分类的6类调整为1.1类创新药,更加体现中药特点，重视程度大幅提升。

说明：因复方生物制品国内积淀少，中药复方制剂属创新药管理体系，因此本文聚焦化学药复方制剂分析。

表：复方制剂的药品分类注册管理

化学药复方制剂开发是国内螺旋式创新的战略选择方向。原料药改良（2.1类）、制剂改良（2.2类）、复方制剂改良（2.3类）、增加新适应症（2.4类）是2类改良型新药的四大方向。剂型改良、新增适应症是当前国内改良型新药开发的主阵地，近年来复方制剂申报重视度得到大幅提升，成为另一战略布局阵地。从开发成本投入看，创新药开发高投入显而易见，复方制剂更具研发成本优势；另一方面仿制药一致性评价拉高仿制药成本，带量采购压缩利润，复方制剂是可供战略转型且前景颇好的细分赛道。从技术创新程度看，利用现有的活性成分、制药技术和制剂水平开发复方制剂，可降低研发周期，延长市场的独占期。从疾病临床治疗看，复方制剂由已知活性成份组合而具备多靶点、多机制、联合干预治疗的临床价值，在药物疗效、不良反应、药品依从性、药品费用等方面具备优势。

二、化学复方制剂应用领域：心血管药物、消化道及代谢、抗感染是复方制剂开发的重点适应症;复方制剂具备增效减耐的临床治疗优势，国内尚处在增量品种规模化起步的前期

心血管药物、消化道及代谢、抗感染是化学复方制剂开发的重点适应症，增效减耐是主要临床应用优势。心血管用药由于具有并发症、耐药性等问题，单方制剂疗效往往效果不佳，需要使用复方制剂以不同机制的药物组合进行临床治疗；降血脂、降血压药物开发是重点领域，往往以沙坦类、地平类、烟酸为基础组合。系统用抗感药耐药性、耐受性问题突出，复方制剂开发以结核药、HIV、复杂感染类治疗为主，如代表性的HIV鸡尾酒疗法、抗生素类复方制剂等。消化道及代谢复方制剂则主要以降血糖、胃病治疗为主，糖尿病以二甲双胍为基础组合。

表：化学复方制剂重点治疗领域应用

相比于单方制剂，复方药物具备增效减毒的临床治疗优势，细分品种市场份额增速更快。以心血管药物中作用于肾素-血管紧张素系统药物为例，该细分赛道市场规模已突破300亿元，品种可细分为血管紧张素II拮抗剂（单方、复方）及血管紧张素转化酶抑制剂（单方、复方）。从2017-2019年销售额增速看，血管紧张素II拮抗剂复方（包括厄贝沙坦氢氯吡嗪、沙库比曲缬沙坦等）、血管紧张素转化酶抑制剂复方（包括依那普利叶酸氨氯地平贝那普利、培哚普利吲达帕胺等）在公立医疗机构终端、城市零售药店终端的年度增速均超过10%，市场增速远高于单方制剂。并且，临床数据显示复方制剂比自由联合治疗能更有效地改善患者的依从性，减少了患者服药次数和数量，在血压达标率上也具有明显治疗优势。

表：作用于肾素-血管紧张素系统的药物增速情况

资料来源：根据公开资料整理

2020年国内化学复方制剂IND受理、NDA受理增量品种较少，正处于增量品种的起步期。2020年化学药复方制剂IND申报受理共6个，多于2.1类的原料改良（4个），但远少于2.2类、2.4类改良型新药的临床申报；NDA申报品种仅有长春海悦药业的XY066胶囊获得受理。进入2021年，1月深圳信立泰药业的阿利沙坦酯吲达帕胺、正大天晴注射用TQD3606均完成了临床试验申报；2月兆科（广州）眼科药物公司的阿达帕林盐酸克林霉素复方凝胶获批上市；3月强生的马昔腾坦他达拉非片获批肺动脉高压国内临床试验。此外，颇受业内关注的是绿叶制药的盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液（LY01616），同时包载了伊立替康和氟脲苷，制剂创新性强，制备工艺技术要求高，用于治疗晚期结直肠癌。这是国内首个申报临床的复方脂质体药物，当前正处于临床患者招募阶段。

表：2020年化学药复方制剂临床试验受理品种  

资料来源：CDE、公开资料整理

三、化学复方制剂开发难点：非简单的“1+1=2”组合，面临制剂工艺技术壁垒高、杂质成分分析难等挑战

   一是复方制剂开发过程中面临药物组分选择、稳定性、释放速率等制剂工艺技术壁垒。复方制剂卡泊三醇倍他米松软膏可用于局部治疗稳定性斑块状银屑病，其有效成分由卡泊三醇和倍他米松组成；卡泊三醇主要是在表皮发挥抗增殖作用，而倍他米松主要是在真皮发挥抗炎作用，两者因各自稳定的PH值范围不同而不能直接混合使用，需要通过无水赋型剂将两者混合形成稳定的复方制剂，并达到减少各自副作用的目的（倍他米松可减少卡泊三醇引起的皮肤刺激，而卡泊三醇可减少倍他米松引起的皮肤萎缩等不良反应）。再如，复方阿司匹林/兰索拉唑片，为了保证阿司匹林、兰索拉唑各自的释放速率、药物稳定性，采用了阿司匹林肠溶片和兰索拉唑肠溶颗粒开发复方制剂；其专利处方涉及流化床包衣6次（兰索拉唑），常规肠溶包衣1次（阿司匹林），压片2次，且采用了特殊干法包衣设备，工艺条件复杂且苛刻。因此，复方制剂显著的临床疗效优势往往是以较高技术含量的制备工艺为支撑。

二是复方制剂因组分较多，杂质研究是质量控制和技术审评的关注重点。在选择确定复方制剂组份的基础上，更需要对杂质进行预测分析，摸索杂质研究思路和检查方法等。在质量控制检测方法构建中，一方面需要采用不同的方法对复方制剂中的杂质进行研究，确保复方制剂中杂质可被有效检测；另一方面需要采用不同方法对同一样品杂质进行对比研究，以进一步验证方法的可行性。