介绍

男性性功能障碍是指无法实现令人满意的性关系，包括勃起功能障碍（ED），减退和异常射精。1ED是性功能受损的最常见形式，定义为持续或反复无法实现或维持足以令人满意的性表现的勃起，也称为阳痿。2在1987年至1989年间对40-70岁的非机构化男性进行的马萨诸塞州男性衰老研究中，发现52%的受访者报告了一定程度的ED。3预计到 322 年，全球勃起功能障碍患病率也将达到 2025. 亿例。4虽然不会危及生命，但ED是一种令人痛苦的疾病，不仅对患者及其家人的身心健康产生负面影响，而且对他们的生活质量产生负面影响。3,5目前ED治疗的医疗干预措施包括药物治疗、真空收缩装置、海绵体内注射和手术选择。口服磷酸二酯酶 5 型 （PDE5） 抑制剂被推荐作为一线治疗，也是使用最广泛的药物。迄今为止，已有4种PDE5抑制剂获得美国食品和药物管理局的批准，即西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非。其他PDE5抑制剂包括米罗地那非（韩国）、乌德那非（韩国、俄罗斯、菲律宾）和洛地那非（巴西）。尽管各种临床研究已经证明了PDE5抑制剂的疗效，但高达35%的患者可能仍然对治疗无反应。6PDE5抑制剂的耐受性也有限，因为存在头痛、潮红和视力障碍等不良反应。7,8此外，高达50%的患者因成本、疗效不足和不良事件等问题而停止治疗，脱落率很高。因此，这推动了对新型化合物的持续寻找，这些化合物作为PDE5抑制剂具有潜在有效性，耐受性良好且具有成本效益。

自医学诞生以来，天然产物一直是治疗多种疾病的新型治疗剂的宝贵来源。迄今为止，天然产物仍然是开发新疗法的重要起点。根据世界卫生组织的数据，25%的现代医学要么直接来源，要么受到传统植物的启发。9纽曼和克拉格进行的评论10还透露，在1981年至2014年间所有新批准的药物中，26%是天然产物或天然产物衍生物，另外21%是天然产物模拟物。因此，这激发了人们对传统上用作壮阳药的药用植物的兴趣，以响应对更有效的抗ED药物的追求。“春药”一词来源于希腊爱情女神“阿芙罗狄蒂”这个名字，被定义为任何刺激的药剂。因此，为了克服ED的问题，几个世纪以来一直使用壮阳植物来提高性能力。天然产品的使用也吸引了患者，因为它们据称具有超出ED相关健康益处的健康益处，并且据说比西药更实惠。11,12

尽管有综述文章评估和讨论特定药用植物增强性能力的科学证据水平，例如在特定地区或传统医疗保健系统（例如，阿育吠陀医学）中使用植物，但目前没有已发表的报告提供全面的概述。13,14因此，本研究旨在通过提供此类药用植物的全面汇编来弥合信息差距，重点是临床研究和科学评估的植物和植物成分。

在本文中，为了便于讨论，术语“壮阳药”和“性表现增强”将互换使用，除非在提及特定研究时，我们将尽可能使用报告的术语。

材料和方法

通过电子数据库PubMed，Scopus，Science Direct和Web of Science进行文献检索，使用关键字“植物”，“草药”，“天然产物”，结合“性功能障碍”，“勃起功能障碍”，“磷酸二酯酶5”，“阳痿”，“壮阳药”和“性表现”。检索仅限于英文出版物，时间范围从这些数据库建立到2019年月。纳入了民族植物学调查、体外和体内研究、人体临床试验、病例报告和综述。涉及植物提取物和合成和半合成化合物混合物的物品被排除在外，以确保壮阳特性是特定植物固有的，而不是由于其他混杂因素。调查没有任何民族药理学基础的植物提取物的研究也没有被纳入。

结果和讨论

传统上使用的药用植物

在这项研究中，检索了369篇研究用作壮阳药（性表现增强）的药用植物的相关文章。文献报道了来自718科和145属的499种植物，传统上用于增强性性能的特性。

结果表明，蚕豆科和菊科是最常见的科，分别有67种和42种具有相关性质;这与其他评论中报告的内容一致，可能是因为它们是分布在世界所有生物群落中的第三大开花植物家族。13小檗科淫羊藿是最常见的属之一，有6种。这并不奇怪，因为Epimedii Herba，也称为阴阳火或角质山羊草，是一种从淫羊藿属几种植物的干燥地上部分获得的草药，历史上一直用于传统中医，以提高性欲和性能。这些物种是短淫羊藿、淫羊藿矢状、淫羊藿和淫羊藿。15根据文献中提及次数的常用药用植物包括布蒂亚超级巴、叶绿素、荸荠、菖蒲、刺蒿属、长叶苜蓿、棘蝇、白苜蓿、香芥、人参、蒲苇、蒺藜、刺蒺藜，和睡眠苜蓿。

传统上使用的植物部件

根是最常用的植物部分（30%），其次是叶子（15%）和种子（13%）。使用的其他植物部分包括树皮、花和茎。这一观察结果与之前在文献中报道的内容一致，传统治疗师可能认为根比其他植物部分具有更大的愈合能力。13此外，根也是代谢物最丰富的植物部分。使用根的植物的例子包括E. longifolia和M. whitei，而使用黧豆粉和M. fragrans的种子，辣木和西番莲的叶子传统上用于增强性性能。据观察，有些植物在不同的文献中列出了不同的植物部分，这可能是因为所调查的土著系统不同。例如，B. superba的块根传统上在泰国民间医学中用于“促进男性性活力”，而茎皮在阿育吠陀中被报道为“Vajikaran”草本植物（即增加男性性能力）。16,–21然而，在某些情况下，甚至同一本地系统也使用了同一植物的不止一部分。例如，在泰国，大叶阿尔斯通的叶子和树皮都被用作壮阳药。22这表明活性植物成分存在于叶子和树皮中。这并不出乎意料;然而，不同植物部位各种植物成分的浓度可能不同。

科学调查的植物部分

研究最多的植物部分是根（24%），叶子（16%）和种子（14%）。同样，树皮、花和茎是科学评估的其他一些植物部分。获得的统计数据与传统使用的植物部分分布的趋势相似，这可能是因为对植物的科学研究通常以传统的民俗使用为指导。这种对传统上被人类用于治疗不同疾病的药用植物的科学探索被称为民族药理学，是制药行业铅分子和新药的丰富来源。23

另一个观察结果是，从不同的实验程序（例如，溶剂和提取方法）获得的提取物用于评估同一植物部分。因此，这使得能够更广泛地研究植物的壮阳潜力。然而，由于提取物制备方法的异质性，无法对不同的研究进行直接比较。

用于评估药用植物壮阳特性的方法

据报道，在718种药用植物中，有265种（36.8%）经过科学测试和评估，以评估它们对性能力增强的影响。超过一半的研究（60.2%）进行了动物研究（体内）以评估植物的壮阳特性，35.8%使用体外技术，而只有3.9%的研究是人体临床试验。ED的病理生理学是多因素和复杂的，通常涉及器质性和心因性因素之间的相互作用。体内研究能够提供比体外研究更多的临床相关数据，同时克服临床试验的局限性，如资金有限、产品一致性问题等。事实上，在ED领域取得的许多进展都是对动物模型进行研究的结果。24,25

研究中使用了多种方法，从性功能参数、动物模型、结局参数和所用患者群体等方面评估药用植物的性功能增强活性。

对于体外评估，使用了不同的酶测定和基于组织的测定。例如，Prabsattroo等人26通过确定其对参与男性性功能的各种因素的影响，如抗氧化作用、单胺氧化酶B型和PDE5抑制、血清睾酮和皮质酮水平以及大鼠睾丸的组织学研究，研究了油茶分枝杆菌的壮阳潜力。另一方面，戈斯瓦米等人21通过可溶性环氧化物水解酶抑制测定和器官浴研究（即海绵体平滑肌松弛生物测定）评估样品植物的效力。然而，总的来说，观察到器官浴研究是体外研究最常用的主要结局指标。器官浴研究涉及使用整个分离的器官/组织，在施用药物或电刺激后测量其功能。由于该技术将组织作为一个整体使用，它显示了感兴趣的药物如何在体内更好地发挥作用，因为药物可能对组织中的多个受体起作用，并且结果更具生理相关性。其他使用的性功能参数包括精子参数（如精子数量、活力和活力）、激素参数（如睾酮和二氢睾酮水平）和3'，5'-环磷酸腺苷和3'，5'-环鸟苷单磷酸（cGMP）水平。

用于体内研究评估的最常见的性功能参数是性行为（例如，安装/引入/射精频率和潜伏期）和激素参数。还使用了各种动物模型。用于评估性能力增强潜力的动物模型的例子包括正常的成年雄性Sprague-Dawley大鼠和烟酰胺/链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠。27,28

在临床试验中，患者群体和使用的主观结局指标也有很大差异。评估育亨宾的治疗效果，育亨宾是一种源自P. johimbe树皮的生物碱，29莫拉莱斯等30在器质性阳痿患者中进行了一项临床试验，以患者和伴侣的治疗成功报告为终点，Reid等人31研究了以自我报告性功能改善为终点的心因性阳痿患者，而Riley等人则以自我报告的性功能改善为终点32专注于以勃起评分和对性的兴趣为终点的混合病因的慢性勃起阳痿。然而，国际勃起功能指数（IIEF）是临床试验中用于评估男性性功能最广泛使用的主要终点，无论治疗干预或正在研究的人群如何。虽然没有关于ED临床试验的官方指南，但IIEF已被普遍接受为疗效评估的“金标准”指标，也被推荐用于ED严重程度的诊断性评估。33这是一个多维的自我报告量表，涉及男性性功能的几个方面，如勃起强度、性高潮功能、、满意度和整体满意度。

尽管进行临床试验存在挑战，但仍在人类受试者中成功评估了13种植物，详细信息在表1中列出，根据植物按字母顺序排列，然后按时间顺序排列。任何导致研究中止的不良反应（如果报告）都包括在“结果”栏中。临床研究的植物是双歧杆菌、番红花、长叶桫椤、银杏叶、小花山楂、梅耶尼枸杞、人参松、乔亨贝、真树松、石榴、大马士革蔷薇、特雷斯特里斯和三角藻。P.Johimbe和P. gisseng是研究最充分的植物，分别进行了10项和7项临床试验。共进行了42项试验，其中33项是随机对照试验（RCTs）。

表1传统上用于治疗ED的药用植物临床试验摘要，按植物学名字母顺序排列

其中23项随机对照试验采用双臂平行组设计，2项采用交叉设计，6项采用部分交叉设计。4项试验评估了42-25岁的男性。治疗持续时间范围为78天至10周。12项试验在心因性ED患者中进行，3项在器质性ED患者中进行，4项在药物诱导ED中进行，9项在混合类型ED中进行，3项在健康男性中进行，5项试验没有说明受试者所患的ED类型。

这些试验的结局好坏参半，33项试验在至少一项结局指标中显示出阳性结果，9项试验显示用药用植物治疗后结局指标没有显著差异。在13种植物中，似乎有很好的证据表明人参对性功能增强的功效，所有6项RCT都显示出治疗后IIEF评分的积极改善。随机对照试验的结果似乎也支持梅耶尼乳杆菌的壮阳潜力，所有4项随机对照试验都有积极的结果。尽管乔亨贝假单胞菌的随机对照试验数量最多，但试验的结果好坏参半。与安慰剂相比，其中2项试验的反应没有显著差异，2项试验报告了混合效应。在2项涉及育亨宾的试验中，高血压危象和严重心悸等严重副作用导致受影响受试者的研究过早终止。58,60这突出了在推荐育亨宾用于性能力增强目的之前对育亨宾进行安全性评估的必要性。

活性植物成分和作用机制

在265种经过科学研究的植物中，只有42种植物的活性成分和潜在的作用机制进行了研究。表2显示了活性植物成分及其对所报告作用的潜在作用机制，而活性植物成分的结构如图1所示。有趣的是，尽管梅耶尼乳杆菌在RCT中显示出有希望的结果，但它尚未得到很好的科学研究。据我们所知，其作用机制和活性植物成分均未确定。L. meyenii的根长期以来一直用于安第斯地区，因为它被认为具有增强性性能的特性。鉴于其传统用途和壮阳潜力， 对这种植物的进一步研究是必要的.

图1

壮阳药用植物中潜在活性植物成分的结构：（A）槲皮素，（B）槲皮素3-甲醚，（c）穿心莲内酯，（D）育亨宾，（E）17-去亚茚那定E，（F）樟脑，（G）藏红花素，（H）淫羊藿苷，（I）9-羟基坎西-6-酮，（J）3，5，7，3′，4′-五甲氧基黄酮，（K）基亚氨酸，（L）基亚胺B，（M）奈铁林，（N）牡荆素，（O）2，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷。

几种粗植物提取物和半纯化的馏分已被证明有可能提高性能力。药用植物的药理活性归因于活性化合物的混合物并不少见，其中一些可能产生协同作用。据报道具有性能力增强活性的不同化学类别的化合物包括类黄酮（如槲皮素）、生物碱（如育亨宾）、皂苷、萜类化合物（如穿心莲内酯）和多糖。然而，这些化合物通常在微摩尔范围内具有一半的最大抑制浓度（IC 50），与标准药物西地那非在纳摩尔范围内的IC50相比相形见绌。因此，应进行进一步的结构活性关系研究和随后的结构修饰，以将这些化合物开发成潜在的治疗方法。有趣的是，有人注意到人参皂苷Rg1抑制PDE5，IC50为12.47±2.31nM，因此需要进一步研究。111

据报道，药用植物增强性能力的能力归因于广泛的机制。这些包括：（1）睾酮水平的增加，（2）抑制与ED相关的酶，（3）相关途径的介导，以及（4）抗氧化作用。睾酮已被证明在男性勃起功能中起着重要作用，它在中央和外围介导勃起。用睾酮治疗阉割的雄性大鼠通过内侧视前多巴胺释放成功地恢复了它们的交配行为。126一氧化氮（NO）合酶也被证明受到睾酮的影响，其中雄性大鼠去势后雄性生殖道活性的变化可以通过睾酮替代来预防。127,128NO被认为是负责海绵体平滑肌松弛和勃起的主要因素。它直接来源于非肾上腺素能非胆碱能副交感神经，间接来源于胆碱能刺激下的海绵体窦和血管内皮。129在扩散到海绵体平滑肌细胞时，它会激活可溶性鸟苷酸环化酶，从而催化cGMP的产生。细胞内cGMP水平升高导致海绵状平滑肌松弛，从而导致勃起。130NO由l-精氨酸通过NO合酶亚型，神经元一氧化氮合酶，内皮一氧化氮合酶（eNOS）和诱导NOS的催化作用合成。因此，通过增强NOS活性或NO释放，药用植物可能有助于ED。还观察到，男性的睾丸激素水平是频率的主要决定因素，这意味着其在性功能中的促进作用。131已被证明通过增加睾酮水平来提高性能力的植物包括穿心莲、赫莫尼费鲁拉和 T. terrestris.

一些药用植物也被认为通过抑制与其病理相关的酶（如PDE5、精氨酸酶和rho 激酶II）来缓解ED。PDE5催化cGMP的降解，其在勃起生理学中的作用已经确立。PDE5的抑制维持较高的海绵体内cGMP水平，以增强NO诱导的血管舒张，从而维持勃起。口服PDE5抑制剂，如西地那非和他达拉非，被推荐作为治疗ED的一线疗法，并且仍然是当今使用最广泛的药物。132然而，这些合成药物价格昂贵，并可能导致视觉障碍等不良反应。在各种研究中筛选的一些药用植物已被证明可以抑制PDE5，如长叶E.和P.人参，因此可能是新型PDE5抑制剂的潜在来源。抑制其他酶如精氨酸酶和rho激酶是治疗ED的新颖和有前途的方法，但需要进一步的科学验证。

已经提出了几种新的信号通路来调节勃起反应，例如磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B （Akt）/eNOS/NO 和红系 2 相关因子 2 （Nrf2）/血红素加氧酶-1 途径。剪切应力和各种生长因子激活并刺激磷脂酰肌醇 3-激酶磷酸化 Akt。这反过来又磷酸化eNOS以激活它，从而增加NO形成的速率。133具有这种拟议作用机制的植物是杜仲和人参。转录因子Nrf2的药理学激活导致血红素加氧酶-1途径的激活，血红素加氧酶-途径在男性生殖系统中起主要作用。101激活该途径的植物包括M. pruriens和T. terrestris。

氧化应激已被公认为ED发展的主要促成因素，因此减少氧化应激被提议作为抗ED机制之一也就不足为奇了。作为抗氧化剂的药用植物的例子包括Curculigo pilosa，Hunteria umbellata和Microdesmis keayana。

还提出了多种作用机制来负责许多粗提取物、半纯化馏分和分离化合物的性能力增强活性。这表明植物可能通过多种途径起作用，因此可能对当前治疗方案难治的ED患者有用。然而，对于大多数药用植物来说，它们的作用机制尚未确定或只是假设。这可能部分是由于药用植物的复杂性，因为植物生长的环境在确定植物成分的存在和浓度方面起着重要作用。温度、湿度、光照强度和土壤成分等因素可能会影响植物中次生代谢物的类型和浓度。

药用植物的安全性

从表2可以看出，评估药用植物和天然产物与ED治疗相关的活动的科学研究没有报告对各自植物的任何不良反应或毒性。然而，这可能部分是由于大多数这些研究是药物发现或机制研究，而不是毒性研究。因此，这些研究的重点是阐明活性植物成分或作用机制，而不是安全性评估。草药，包括药用植物和植物保健品，通常被认为是安全的，因为它们是“天然的”。134,135这也与人参等人参的安全性审查结果大体一致136,137然而，各种因素，如植物和天然产物的固有毒性（如果有的话）、错误识别、替代、污染、掺假、药物-草药相互作用和草药-草药相互作用，可能会损害草药和植物产品的安全性，可能导致意想不到的不良健康影响。134,138因此，应进行毒理学评价。

挑战

药用植物民族植物学研究面临的挑战包括语言障碍、文献数据不完整以及科学报告中缺乏标准化的研究方法。

本综述仅纳入英文文章，因此，文献检索期间遇到的一些文章被省略，因为它们是外语（例如，中文，日语）。因此，这可能排除了用使用它的民族的语言记录的药用植物，例如传统中国或阿育吠陀医学中使用的药用植物，这些药用植物以普通话或泰米尔语/印地语记录。另一个限制是文献中的信息不完整，例如缺少有关所用植物部分的数据。研究模型、所用提取物类型、植物采集地点和日期的多样性不允许对不同的科学研究进行直接比较。

已经发表了与ED和男性性健康相关的选定药用植物和草药膳食补充剂的系统评价和荟萃分析。139,–145这些植物包括人参（亚洲人参，高丽人参），番红花（藏红花），L. meyenii（玛卡），E. longifolia（东革阿里）等。尽管结果令人鼓舞，有些结果好坏参半，但很明显，有必要对这些植物治疗ED的有效性和安全性进行更严格和高质量的研究。为了安全有效地治疗ED，除了植物医学和天然产品外，生活方式的改变（包括饮食）越来越被认为是重要的考虑因素。146

结论

对用于治疗ED的药用植物进行了全面的文献综述，揭示了总共718种传统上用作壮阳药或性兴奋剂的植物。尽管有些药用植物已经过科学验证，但仍有很多机会进行进一步研究，以支持传统主张，并将活性植物成分开发成用于ED治疗的新型，安全和有效的药物。此外，应对这些药用植物及其活性植物成分进行严格的安全性评估，以防止与其使用相关的任何不良事件。为了促进实验结果的交叉比较并加速药用植物开发为新的治疗方法，需要开发一种具有成本效益，灵敏的方法来筛选PDE5抑制活性。鉴于人们对药用植物在ED治疗中的重新兴趣，本综述可作为深入了解传统上用于增强性能力的植物的有用资源，并为确定未来研究的有前途的植物提供基础。