继发性CNS淋巴瘤

继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（SCNSL）是指在初诊为全身性淋巴瘤时或在复发的情况下发生CNS受累,既可以是孤立性的,也可以是伴随着全身性疾病出现，是一种不常见但具有临床挑战性的事件，生存期较短。SCNSL 的发生率和时间因组织学而异，其中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 占大多数病例，具有侵袭性组织学，SCNSL的发生率约为4-6%，此外Burkitt淋巴瘤（BL）诊断时约20%发生SCNSL，套细胞淋巴瘤中罕见（4%）且多发生于复发时和诊断1年后。

SCNSL的治疗仍存在挑战，通常表现为急性神经系统症状，需要使用穿过血脑屏障（BBB）的药物进行紧急治疗。并发全身性疾病（如果存在）需要此类治疗的合理化。该疾病的罕见性以及在临床试验中频繁排除 SCNSL 患者，从而限制了描述此类患者最佳管理的前瞻性数据。

《blood》近日发表一篇文章“How I treat secondary CNS involvement by aggressive lymphomas”，通讯作者为迈阿密大学Miller医学院Sylvester综合癌症中心Juan P. Alderuccio教授，作者基于DLBCL、BL和 MCL 分别讨论了代表 SCNSL 患者最常见情况的5例临床病例，并提供了每种情况下的数据及临床建议。

临床病例

临床病例1：诊断时累及CNS实质的全身性DLBCL

表现：患者女，48岁，无意体重减轻伴颈部淋巴结肿大，左臂无力。PET/CT显示与肝脏和骨病变相关的广泛氟脱氧葡萄糖 (FDG) 高摄取淋巴结肿大。增强脑部MRI显示右顶叶增强病变。切除颈部和立体定向脑穿刺活检显示non-GCB DLBCL 伴 BCL6 重排。ECOG 体能状态 (PS) 为1，血清乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，IPI为3。

讨论：CNS 受累患者的初步评估需要与神经影像学相关的PET/CT，包括增强脑部 MRI 和有症状者的脊髓MRI，支持 PET/CT 评估 SCNSL 患者睾丸受累的数据不足，建议使用睾丸超声进行评估。软脑膜受累的影像学特征包括软脑膜、颅神经或脑室周围的局灶性或弥漫性异常强化，脑室周围单发或多发、均匀强化病灶是脑实质受累的特征。用于细胞学和流式细胞术脑脊液 (CSF) 分析的腰椎穿刺仍然是这些患者初始评估的关键步骤，神经影像学无明显临床或禁忌症时建议进行腰穿。免疫球蛋白重链重排和 MYD88L265P突变的分子学分析并非必需，但可能有助于支持诊断。CSF 和血液中的循环肿瘤 DNA 是 CNS 淋巴瘤中一种新出现的生物标志物，有可能更好地识别、风险分层和监测治疗反应，但尚不易用于临床。初步检查应包括确证性脑活检（如可行），通常通过立体定向活检获得；在不可能的临床情况下，如果全身活检证实高级别淋巴瘤，且 MRI 表现与专家神经放射学审查确定的 SCNSL 一致，则可诊断SCNSL。类固醇可减少或消除 MRI 中的异常对比增强，并破坏细胞形态，导致非诊断性病理标本，因此如果临床上可行，应推迟类固醇治疗直至诊断检查结束。最后，建议进行眼科检查以确定玻璃体视网膜病变。作者对 SCNSL 患者的诊断检查见图1。

患者因素如年龄、ECOG PS、合并症和总体神经功能状态会影响一线治疗的选择，迅速控制 CNS 疾病至关重要。因此在确证性活检后，出现急性神经系统症状的患者可能从使用类固醇联合大剂量甲氨蝶呤（MTX）联合或不联合利妥昔单抗中获益。一线 DLBCL 治疗方案通常为R-CHOP和剂量调整的EPOCH-R等无法通过 BBB 的药物，因此，需要整合可通过 BBB的全身性药物。

MARIETTA/IELSG42研究是重点关注 SCNSL 患者的最大临床试验（表1），该国际 II 期研究评价了一种强化 CNS 导向方案，包括3个周期的MATRix（利妥昔单抗、大剂量MTX、阿糖胞苷和塞替派）和随后3个周期的RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、和依托泊苷）及卡氮芥-塞替派预处理自体干细胞移植 (ASCT) 巩固，治疗77例 SCNSL 患者（诊断时有43%）。在 SCNSL 患者中纳入 MATRix 的依据是基于在原发性 CNS 淋巴瘤 (PCNSL) 患者的随机 II 期 IELSG32 研究中观察到的令人印象深刻的结果，显示与大剂量 MTX 和阿糖胞苷联合或不联合利妥昔单抗相比，该方案的完全缓解 (CR) 率更好（分别为49% vs 30% vs 23%）；MATRix 还具有更优的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。R-ICE 是控制全身性淋巴瘤的有效方案，数据也支持其用于 CNS 淋巴瘤。MATRix-R-ICE 后客观缓解率 (ORR) 为65%，CR为39%，整个研究人群中1年PFS（研究主要终点）为58%，而接受 ASCT 巩固治疗的患者达到100%。毒性主要是血液学毒性，包括≥3级中性粒细胞减少 (61%)、血小板减少 (60%) 和贫血 (35%)。该方案的治疗相关死亡率 (TRM) 为5%，主要继发于败血症。

MARIETTA 研究的警告包括 MATRix-R-ICE 方案中缺乏蒽环类药物，排除>70岁患者和 HIV 感染者 (PLWH)。蒽环类药物一直是侵袭性淋巴瘤一线治疗方案的关键组成部分，在初治患者中不存在该药物是一个问题。但该方案允许使用长达2个周期的 R-CHOP 进行疾病减瘤，而不降低其疗效（2年 PFS 为89%）。

此外，该人群的主要死亡原因为缺乏对 CNS 疾病的控制，因此建议采用此类治疗方案。尽管 MARIETTA 研究排除了PLWH，但一项回顾性研究证明了在这些患者中使用 MATRix 方案的可行性；此外>70岁患者的耐受性较差、结局较差，突出了老年患者对替代策略的需求。

NCCN指南建议合并全身性和 CNS 淋巴瘤的患者接受全身性大剂量 MTX 联合或不联合 IT 化疗联合 R-CHOP 治疗。在一项包括7例 PCNSL 患者的小型临床试验中评价了大剂量 MTX 联合R-CHOP(MR-CHOP)，患者在第1天接受大剂量MTX、利妥昔单抗和泼尼松，并在第3天连续接受 CHOP 基础治疗，随后接受大剂量化疗联合ASCT。MR-CHOP的ORR 为100%，CR为86%，不良事件主要是血液学事件。几项回顾性研究 (n=21-60) 分析了 SCNSL 中 MRCHOP 样方案的结局，报告的 ORR 范围为66-80%，CR为57 68%。ASCT 巩固治疗通常与3年PFS(75% vs. 26%；P=0.001) 和OS(75% vs. 29%；P=0.002) 改善相关。ASCT 前存在活动性 CNS 淋巴瘤始终与较差结局相关，然而使用塞替派为基础的治疗方案显示获得部分缓解（CNS或全身疾病）的患者与 ASCT 前 CR 患者的结局相似。

在高 IPI DLBCL 患者中评价剂量密集R-CODOX-M（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和大剂量MTX）/R-IVAC（利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷和高剂量阿糖胞苷）方案，10例单纯软脑膜 SCNSL 患者的2年 PFS 为70%，最常见的≥3级非血液学毒性包括感染 (71%)、粘膜炎 (32%) 和发热性中性粒细胞减少症 (18%)。然而重要的是，ECOG PS为3和≥50岁患者提前中止治疗的比例更高，包括5例治疗相关死亡，强调该人群需要谨慎。此外，原始方案是在大剂量MTX给药24小时，但该方案已在许多中心修订为3小时，因为已证实 BBB 渗透性更好，并在 PCNSL 方案中定期推荐。与MARIETTA 和 MR-CHOP 方案（塞替派为基础的 ASCT 巩固治疗是关键组成部分）不同，尚未评价 R-CODOX-M/R-IVAC 后该方案的作用。最后，几项研究证实了强化方案在PLWH中的可行性，因此在接受联合抗逆转录病毒治疗 (cART) 的患者中应始终考虑有效的治疗策略。

指导决策：MATRix-R-ICE-塞替派-ASCT（MARIETTA方案）或 MR-CHOP是60%。此外，不管作为一线治疗的巩固治疗还是在复发情况下，这些方案后进行ASCT均获得持久缓解。在侵袭性淋巴瘤 CNS 复发的患者中也观察到相似结果。Korfel 等人报告，诱导化疗后卡莫司汀-塞替派 ASCT，2年至治疗失败率为58%，中位 OS 未达到 (n=30)；≥3级毒性主要为血液学毒性，治疗期间发生1例死亡。MARIETTA 试验入组了孤立性CNS复发患者，生存率优于全身伴CNS复发患者。尽管 MARIETTA 试验中该组患者的结局劣于初诊时为CNS伴全身性疾病的患者，但数量较少 (n=15[20%])。

CAR-T 细胞疗法是侵袭性淋巴瘤治疗的范例转变，然而由于担心潜在的重度免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，ZUMA-1 和 JULIET 研究排除了SCNSL患者。随后的小型系列研究 (n=5 ~ 9) 报告治疗后的 CR 率为55 ~ 60%，仅axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗后发生 1例4级 ICANS。急性淋巴细胞白血病中的研究表明 CAR-T 细胞可在 CSF 中转运、扩增和持续存在，从而支持在 SCNSL 中使用该方法。因此，Frigault等在12例复发性/难治性 (r/r)PCNSL 患者中探索了tisagenlecleucel (tisa-cel)。所有患者均需要桥接治疗来解决白细胞单采后的症状性疾病。7例 (58%) 患者发生1级细胞因子释放综合征 (CRS)，6例 (50%) 患者发生ICANS，仅1例3级病例与 CAR-T 细胞扩增峰值相关。本研究观察到令人鼓舞的疗效，ORR为58%，CR为50%。在所有患者中均观察到 CAR-T 细胞转运至 CSF 中，且在达到 CR 的患者中 CSF 中 CAR 转基因 RNA 水平较高。在 SCNSL 的回顾性系列研究中，与tisa-cel（ORR为50%，CR率为25%）相比，axi-cel（ORR为86%，所有缓解者均达到CR）的缓解似乎更好，但神经毒性（3级ICANS：37.5%）的发生率更高。

PCNSL 患者的基因组存在频繁的9p24.1改变，引起了人们对检查点抑制剂的兴趣。单药 纳武利尤单抗在一个小队列的 r/r PCNSL 和伴CNS 复发的原发性睾丸淋巴瘤患者中显示了令人鼓舞的疗效，但在多中心试验中未重复。此外，检查点抑制剂在全身性 DLBCL 中未表现出显著活性，从而质疑其在 SCNSL 中的使用。该人群中还评价了其他新药。来那度胺联合利妥昔单抗在6例 SCNSL 患者中的 CR 率为33%，在PCNSL(n=34) 中观察到相似的结果，CR率为35%，但中位 PFS 仅为3.9个月，强调了该联合治疗的有限疗效。BTK抑制剂 (BTKi) 伊布替尼和泽布替尼在 PCNSL 和 SCNSL 中显示出令人鼓舞的初步活性，缓解率高于67%，但伊布替尼单药治疗的持久性也有限（3g/m2的MTX。如适用，应考虑使用塞替派-ASCT 对疾病有缓解的患者进行巩固治疗。在 ASCT 后残留 CNS 疾病或治疗期间疾病进展的患者中，可考虑全脑放射治疗，因为它是一种有价值的选择，有可能改善结局。CAR-T 细胞治疗和含 BTKi/来那度胺方案仍需进一步数据。

建议：患者接受了8个周期的MTR，无相关毒性。后通过含塞替派的预处理和 ASCT 达到CR，持续缓解3年。

临床病例3：一线治疗后复发性DLBCL伴全身性和CNS疾病

表现：1例59岁男性患者，既往有接受6个周期 R-CHOP 治疗的 II 期non-GCB DLBCL 病史，在治疗结束后4个月出现与头痛和左视野缺损相关的新发腹部淋巴结肿大。脑部 MRI 显示右顶枕叶增强病变，立体定向活检证实 DLBCL 复发。

讨论：SCNSL 早期伴随复发的患者仍是治疗挑战，与孤立性CNS复发患者相比结局更差。在这种情况下，CNS受累更常表现为软脑膜受累，一线治疗期间的 CNS 进展与更短的生存期相关。MARIETTA 研究中伴 CNS 和全身复发的患者的缓解率（ORR=43%，CR率为32%）和生存期（2年 PFS 为14%）低于其他亚组。

与 ZUMA-1 和 JULIET 研究不同，TRANSCEND研究入组了7例 SCNSL 患者，证明了 CAR-T 细胞在这种情况下的可行性（表2）。随机 TRANSFORM研究允许入组 SCNSL 患者，但 liso-cel 队列仅入组1例患者。在伴或不伴全身性疾病的 SCNSL 患者中，CAR-T细胞治疗似乎不增加神经毒性风险，在所有 CAR-T 细胞产品中，SCNCL患者的 CRS 发生率为72%（≥3级：11%），ICANS发生率为48%（≥3级：26%）。在注册研究中，与 tisa-cel 和 liso-cel 相比，axi-cel的 CRS 和 ICANS 发生率更高。此外桥接策略可能具有挑战性，可能包括放疗技术，也期待评估该方法的长期神经认知结局。在上市后分析中，接受 axi-cel 治疗的有和无 SCNSL 患者获得了相似的缓解（12个月CR：50% vs 65%；P=0.210）和生存率（12个月 PFS 率：44% vs 47%；P=0.230）。此外，CAR-T细胞治疗在脑实质和软脑膜疾病中均有效。有限的数据支持在 SCNSL 中使用异基因SCT，尽管一项回顾性分析 (n=20) 报告中位 PFS 为3.8年，但4年非复发死亡率30%。

在伴随全身和 CNS 淋巴瘤复发的患者中，CAR T细胞正在成为一种能够克服其令人沮丧结局的方法。Axi-cel 和 liso-cel 目前已获批用于治疗难治性 DLBCL 或一线治疗后12个月内复发的患者，但在关键研究ZUMA-7 和 TRANSFORM 中排除了 SCNSL 患者或此类患者的代表性较差。

临床决策：免疫化疗方案没有显著的生存获益，但 CAR-T 细胞治疗在这种情况下似乎有效。对于合并全身和 CNS 复发的治疗，建议使用 CAR-T 治疗（如可用）。在 CAR-T 细胞不可选的情况下，倾向于使用 MARIETTA 方案。

建议：患者大剂量MTX(3.5 g/m2) 和阿糖胞苷作为 CAR-T 细胞的桥接治疗。患者随后接受 axi-cel 治疗，出现2级 CRS 和1级ICANS。第+ 30天的 PET/CT 显示CR，脑部 MRI 或 CSF 未显示疾病证据。CAR-T 细胞治疗后6个月，患者仍处于持续全身和 CNS 缓解状态。

临床病例4：诊断时累及CNS的Burkitt淋巴瘤

表现：1例36岁男性因重度背痛和下巴感觉减退就诊， 呈颏神经浸润，检查显示广泛淋巴结肿大和肝脾肿大，血清LDH>3倍正常值上限。淋巴结和骨髓活检显示BL受累，CSF分析证实软脑膜受累。患者被诊断为 HIV 感染，CD4计数为400/μL，并开始cART。其 ECOG PS 为1（BL-IPI评分=2）。

讨论：BL 是一种与 SCNSL 显著风险和软脑膜亲和力相关的恶性肿瘤。诊断时约20-30%的患者显示 CNS 疾病；在未进行 CNS 预防的情况下，CNS复发风险高达50%。因此当代免疫化疗方案定期纳入 CNS 预防，将该风险降低至约6%。SCNSL是 BL 的高危因素，尽管使用了现代方案，且仍普遍发生于诊断后的第一年内。与 SCNSL 相关的风险因素为 HIV 感染、LDH升高、ECOG PS较差、≥2个结外部位和骨髓受累。SCNSL 是生存期较短的独立预后因素，实质或软脑膜疾病之间无显著差异。与一线治疗后 CNS 复发相关的常见因素为晚期疾病和既往 CNS 受累。

BL 的治疗策略可分为高强度免疫化疗方案（包含系统性CNS 穿透药物和 IT 化疗，如 R-CODOX-M/R-IVAC 和hyper-CVAD-R）和低强度方案剂量调整的EPOCH-R（表3）。后者可通过 IT MTX 提供 CNS 预防，两种强度方法均建议在存在 SCNSL 的情况下加强 CNS 导向治疗。前瞻性单臂研究已证明高强度免疫化疗方案具有解决 SCNSL 的能力。临床试验中剂量调整的 EPOCH-R 的 CNS 复发率为2%，但是患有脑实质 CNS 疾病的患者未入组评价该方法的临床试验，患有基线软脑膜疾病的患者的4年无事件生存率显著较短 (45.5% vs 90%；P=0.0004)。

与高强度方案相比，使用剂量调整的 EPOCH-R 是一种有吸引力的策略，旨在降低毒性。HOVON/SAKK 研究比较了 R-CODOX-M/R-IVAC 与剂量调整的EPOCH-R，尽管研究提前关闭，但 R-CODOX-M/RIVAC 组报告了相似的2年OS，然而毒性更高。本研究还排除了基线 CNS 受累的患者，因此前瞻性研究尚未阐述剂量调整的 EPOCH-R 是否与高强度方案在SCNSL疗效相似。此外，在一项大型回顾性研究中，与高强度方案 (4%；P