用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

*仅供医学专业人士阅读参考

近年来，前列腺癌领域的临床研究亮点迭出，传统治疗模式正在发生改变。本文精选2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的部分热点研究，医学界邀请了西安交通大学第二附属医院的种铁教授进行解读，并展望未来nmCRPC的诊治方向。

LBA.21177Lu/111In标记的抗PSMA抗体J591联合酮康唑（keto）和氢化可的松（HC）治疗高危nmCRPC的2期临床研究[1]

前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种非分泌性细胞膜蛋白，几乎在所有前列腺癌中均有表达。J591是一种针对 PSMA 胞外域的去免疫化单克隆抗体，可偶联放射性核素或化疗分子，靶向治疗前列腺癌[2]。

图1. J591作用机制

ASCO-GU发布的这项2期研究纳入了55例高危nmCRPC患者，以2:1的比例随机分配至177Lu-J591组或111In-J591组，所有患者均接受4周的keto和HC导入治疗后，继续接受177Lu-J591或111In-J591治疗，主要终点为18个月无转移生存期（MFS）。

图2.研究方案

结果显示177Lu-J591组和111In-J591组18个月MFS率分别为50%和24% (p = 0.066)（图3）。177Lu-J591组前列腺特异性抗原（PSA） 50的患者比例为82%，111In-J591组为71%。PSA90的比例分别为50% vs 35%（图4）。

图3. 177Lu-J591组和111In-J591组18个月MFS率

图4. 177Lu-J591组和111In-J591组PSA缓解率

177Lu-J591组≥3级血液学不良事件（AE）发生率更高，最常见的中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为57%和77%，111In-J591组则为11%和11%（图5）。

图5.所有级别治疗相关AE发生率

该研究提示靶向PSMA的放射性核素联合激素治疗具有抗肿瘤效应，与111In-J591相比，177Lu-J591与keto/HC联用可改善nmCRPC患者18个月MFS且更多患者实现PSA应答。

Abs.106 真实世界中应用阿帕他胺(APA)治疗转移性和非转移性前列腺癌的研究结果[3]

这项英国真实世界研究纳入了68例转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者，中位基线PSA为211ng/ml。40例nmCRPC患者，中位基线PSA为13.2ng/ml。APA治疗后，mHSPC患者3个月、6个月的中位PSA为0.56ng/ml、0.16ng/ml（图6A）， 3-6个月内影像学评估显示91.5%的患者部分缓解或疾病稳定。nmCRPC患者 3个月、6个月的中位PSA为1.75 ng/ml、1.3 ng/ml（图6B）。总共有28.7%的患者报告了1-2级毒性反应，最常见的是高血压、疲乏、潮热和皮疹。3级毒性发生率为2.8%，未报告4级毒性反应（表1）。

研究表明，临床实践应用阿帕他胺治疗nmCRPC和mHSPC患者，均能取得良好的生化缓解和影像学缓解，患者治疗耐受性良好。

图6.mHSPC患者（A）和nmCRPC（B）患者3个月、6个月PSA水平

表1.毒性发生率

Abs.69 在接受APA治疗的nmCRPC患者中，PSA缓解和疾病进展的真实世界数据分析[4]

本研究描述了与SPARTAN注册试验相比，在美国接受APA治疗的nmCRPC患者的PSA缓解情况和无转移生存期（MFS）。研究回顾性分析了406例nmCRPC患者应用阿帕他胺的临床数据，18个月时持续应用阿帕他胺治疗的患者比例为85%（治疗暂停>60天）。其中，294例患者可以分析PSA缓解情况，PSA90率在3个月、6个月、12个月时分别为40%、51%、56%，总体PSA90率为58%，SPARTAN研究中总体PSA90率为62%（图7）。此研究中，6个月的MFS率为95%，12个月为90%，18个月为82%，24个月为75%。SPARTAN研究中，分别为96%、86%、81%、71%（图8）。

研究表明真实世界中APA治疗可实现早期、深度PSA缓解，实现PSA90的患者比例与SPARTAN研究一致，真实世界中观察到的MFS也与SPARTAN研究相似。

图7.nmCRPC患者应用阿帕他胺实现PSA50、PSA90、PSA≤0.2ng/ml的应答比例

图8.未发生转移或者死亡的患者比例

Abs.157 SPARTAN研究后续分析：APA治疗后进展至mCRPC患者的后续治疗疗效分析[5]

SPARTAN研究是一项APA治疗nmCRPC的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，对该研究中APA治疗期间进展为mCRPC并接受首次后续治疗的患者进行事后分析。311例患者被纳入Next Cohort的分析，与SPARTAN研究中的意向分析（ITT）APA组相比，Next Cohort中患者基线PSA值更高，PSA倍增时间（PSADT）≤6个月的比例更高（表2），并且在接受APA治疗期间达到PSA90和PSA≤0.2ng/ml的比例更低（图9）。

表2. SPARTAN ITT组和Next Cohort组基线特征比较

图9. SPARTAN ITT组和Next Cohort组PSA应答比较

Next Cohort组中位MFS为25.8个月，中位OS为52.8个月（表3）。

表3. SPARTAN ITT组和Next Cohort组生存获益比较

Next Cohort组中患者进展到mCRPC阶段，一线选择阿比特龙、多西他赛、恩扎卢胺或者其他方案进行治疗。中位后续无进展生存期（sPFS）和中位后续总生存期（sOS）分别为6.8个月（95% CI，5.8-7.9）和20.0个月(95%CI，17.0-22.6)，与接受阿比特龙治疗相比，后续选择多西他赛、恩扎卢胺或者其他治疗方案，患者的sPFS和sOS没有显著获益（图10）。

图10. mCRPC一线选择后续治疗方案的sPFS和sOS

研究表明，基线PSA更差的高危nmCRPC患者应用APA治疗，疗效应答较差，更容易发生进展，这部分患者的治疗可能是临床实践中亟需解决的。患者进展到mCRPC阶段序贯阿比特龙或者其他治疗方案，疗效无明显差异。

专家点评

nmCRPC是前列腺癌疾病进展中的一个特殊阶段，其表现为在去势水平下PSA升高，传统影像学无远处转移的证据。2022《CSCO前列腺癌诊疗指南》[6]将诊断去势抵抗的PSA阈值下调至0.1ng/ml，这可能有助于更早发现非转移去势抵抗阶段，从而及早控制肿瘤发展，有文献指出诊断阈值的下调使1/2的患者提前近10个月获得诊断[7]。但是随着时间推移，nmCRPC最终会进展为mCRPC，约1/3的患者在2年内发生转移，患者的死亡风险也会由16%增加至56%[8]。因此，探寻更优的治疗方式，延缓疾病转移至关重要。

随着对前列腺癌异质性的认识加深，对多模式和个性化治疗方法的探索也在逐渐增多。PSMA自研究以来已被标记为前列腺癌成像和治疗的潜在靶点， VISION研究也已证实核素治疗的生存获益价值，本次ASCO-GU大会中公布了177Lu/111In标记的抗PSMA抗体J591联合酮康唑和氢化可的松治疗高危nmCRPC的2期临床研究结果，结果显示靶向放射性核素联合激素治疗，患者PSA显著下降，MFS也得到改善，探索使用PSMA靶向放射性核素治疗nmCRPC研究的开展，丰富了nmCRPC治疗的多样性，未来应做进一步探索。

除了新型治疗方式的探索，此次大会也公布了两项阿帕他胺真实世界研究的结果，为APA在真实世界中治疗mHSPC和nmCRPC患者的疗效和安全性增添强力证据。英国真实世界研究结果表明APA治疗mHSPC患者，3个月、6个月的中位PSA降至0.56ng/ml、0.16ng/ml，APA治疗nmCRPC患者，3个月、6个月的中位PSA降至1.75 ng/ml、1.3 ng/ml。在开始APA治疗的3-9个月内，21.8% mHSPC患者和8.1%nmCRPC患者PSA降至不可测水平（ /阅读下一篇/ 返回网易首页 下载网易新闻客户端