其余 16 个候选乳腺癌易感基因（BLM、 BRIP1、 CDKN2A、 ERCC3、 FANCC、 FANCM、 MLH1、 MRE11A、 MSH2、 MSH6、 NBN、 RAD50、 RECQL、 RINT1、 SLX4 和 XRCC2），包括 MLH1、MSH2 和 MSH6 等错配修复基因与乳腺癌风险增加之间均无显著关联。

为进一步分析乳腺癌家族史与乳腺癌发病的风险关系。该研究进一步的对携带致病性突变的患者的一级亲属是否患乳腺癌进行了分析。在有家族史的研究对象中，BRCA1、BRCA2、CDH1 和 PALB2 的致病性突变与乳腺癌患病风险高度相关（比值比 ＞ 4），而 ATM 和 RAD51D 的致病性突变具有中度相关性（比值比 ＞ 2）。

02 中国上海人群的研究成果

上海交大医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所、美国范德堡大学英格拉姆癌症中心发布的研究[4]，系统分析了中国女性人群外显子组测序数据的乳腺癌遗传基因突变特征。该研究纳入了 831 例乳腺浸润癌患者（病例组）和 839 例未患癌的女性（对照组）。研究对象全部来自 1996～2000 年和 2002～2005 年入组的上海乳腺癌研究项目（SBCS-I 和 SBCS-II）以及上海妇女健康研究（SWHS）。

本研究选择了 11 个与乳腺癌致病相关的基因（BRCA1、BRCA2、TP53、 CDH1、 PTEN、 STK11、 NF1、 PALB2、 CHEK2、 ATM 和 NBN）和 14 个乳腺癌易感基因（ATK1、 BARD1、 BRIP1、 CHEK1、 FAM175A、 FANCM、 GEN1、 MRE11A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、 RECQL、 RINT1 和 XRCC2）。研究共发现 55 个致病性突变，其中 15 个为新发突变。7.8% 的乳腺癌患者组和 0.6% 的无病对照组中携带以上致病性突变。

在乳腺癌患者组中，具有 BRCA2 和 BRCA1 致病性突变的分别占 3.7% 和 1.6%。ATM、 CHEK2、 NBN、 NF1、 CDH1、 PALB2、 PTEN、 TP53 以及 BARD1、 BRIP 和 RAD51D 突变的有 2.5%。

与无致病性突变的患者相比，发生 BRCA1/2 致病性突变的乳腺癌患者，其有家族史的比例及分子类型为激素受体阴性的占比较高。

进一步的数据分析可见，与 BRCA1 致病突变相关的临床因素包括乳腺癌家族史和肿瘤激素受体状态，而对于 BRCA2 而言，乳腺癌家族史是唯一具有统计学意义的临床因素。

由于此研究关于乳腺癌分子分型的数据不完整，有近四分之三的患者没有 HER2 状态的数据，近四分之一的患者没有激素受体状态的数据。因此，这项研究未能全面的评估乳腺癌分子亚型与致病性突变的相关性。

03 乳腺癌的关键致病基因

两项研究均以人群研究为基础开展，纳入了未患病的正常人群作为研究对象。比较两者易感基因和候选基因的异同之处（见图 1），可见两项研究检测的基因中有 18 个相同（见表 1）。

图 1：中美两项研究基因选择对比图

根据研究结果 BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51D、ATM、CDH1和CHEK2 这 7 个基因在两项研究中均发生明显的突变，且有证据证明这些基因与乳腺癌的发生具有一定的相关性。尤其是 BRCA1 和 BRCA2 的致病突变与乳腺癌的高风险密切相关。由于研究资料受限，其他易感基因的致病风险无法准确评估。

表 1：纳入的相同基因表

另一项由英国乳腺癌学会联盟（Breast Cancer Association Consortium，BCAC）开展的涉及 25 个国家和地区的 11 万女性的大样本研究的测序结果也显示，ATM、 BRCA1、 BRCA2、 CHEK2、 PALB2、 BARD1、 RAD51C、 RAD51D 和 TP53 的蛋白质截断突变与乳腺癌的发病风险密切相关[5]。其中 TP53 的估计值只是基于 7 名携带者的数据，并且置信区间较宽，对其的具体风险性与作用还有待进一步的研究。

这几项样本量较大的研究成果均强调了遗传性乳腺癌基因的变异在乳腺癌发病中的重要性。通过人群数据的综合分析，将有助于制定合理的乳腺癌指导方针。

这些研究结果为乳腺癌的早期检测和筛查提供了可靠信息，可指导乳腺癌患者的合理、科学进行基因检测。同时，对一般人群而言，其研究结果可改善携带遗传致病性突变基因的普通女性人群的临床管理策略。

策划：GoEun

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参考文献

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology - genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic. Version 1. 2020.

2. Yadav S, Hu C, Hart SN, et al. Evaluation of germline genetic testing criteria in a hospital-based series of women with breast cancer. J Clin Oncol 2020; 38:1409-1418.

3. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med. 2021; 384(5):440-451.

4. Zeng CJ, Guo XY, Wen WQ, et al. Evaluation of pathogenetic mutations in breast cancer predisposition genes in population‑based studies conducted among Chinese women. Breast Cancer Res Treat. 2020; 181(2):465-473

5. Breast Cancer Association Consortium; Leila D, Sara C, Jamie A, et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 返回搜狐，查看更多