测

# 首先应考虑送检样本类型 #

肿瘤检测的标本一般分为两种：一种是组织标本，它是基因检测的金标准；另一种是液体标本（如血液）。

1. 组织样本：组织样本的基因突变检出情况受到肿瘤异质性的影响。

最近，北大研究团队在Nature杂志发表文章，解释了肿瘤免疫微环境 (TIME)的异质性是肿瘤转移、复发和耐药的主要影响因素, 以及不同TIME 亚型与肝癌的临床相关性。

肿瘤异质性，用通俗的话来说，是指同一块组织，不同位置的基因突变情况不一样，比如原发灶跟淋巴结转移灶，存在异质性，即驱动基因的改变可能不同。这就导致了患者此次检测结果为阴性，但这不等于患者的基因突变情况可以定义为0突变。

2. 血液样本：血液样本的检测灵敏度本身就不高，因此检出率低，报告的阳性率也低。

NCCN指南中建议当患者组织有限或者不能再进行传统活检时，采用血液中ctDNA含量来进行检测。

一般建议用患者的组织标本进行检测，在样本量不够、患者不愿意再取、标本无法获得时才会选择采用血液样本进行检测。

# 其次考虑检测基因范围 #

基因检测panel越小，即检测基因数越少，越可能漏检突变基因。

在中国首个针对NGS报告解读规范化的共识性文件《肿瘤二代测序临床报告解读共识》中就有如下说明：

一般患者在选择合适的panel时，可以根据检测目的和经济承受能力综合考量。对于初诊的患者，在经济能力允许的情况下，建议做大panel的基因检测，指导靶向、免疫、化疗、预后等。如果是想找针对本癌种可以服用的靶向药物，可以只检测热点基因。

我司部分检测项目及内容

# 再可以考虑检测方法 #

NGS、PCR、一代测序等检测方法在检测灵敏度上差别较大，且同一种方法学的检测性能也受具体参数影响，因此会导致结果中"假阴性"的情况。

不同的基因有不同的检测“金标准”。例如肺癌中的 ALK 基因，FISH 因其对 ALK 融合基因检测敏感度和特异性均相对较高，被称为 ALK 融合基因检测的“金标准”；而NGS（二代测序）是ALK 耐药后的优先推荐。

因此，在选择检测方法时应听取临床医师的专业指导建议。

ALK基因部分常见检测方法对比

# 最后，肿瘤的发生是十分复杂的。#

在以上条件都满足，组织样本送检、取材完美、样本保存完好、NGS高深度检测、检测范围覆盖99%可能发生突变的基因、质控良好，也同样可能是阴性结果。原因就在于肿瘤的发生非常复杂，涉及到的很多信号通路目前研究并未完全清楚。

以目前研究最为深入的肺腺癌来说，驱动基因也没有完全清晰。下图是中国人群非小细胞肺癌(左)和不吸烟的肺腺癌(右)人群的驱动基因突变发生频率。

图中Unknown部分分别是31.2%和6.7%，这部分肺腺癌的驱动基因是未知的。如果是其他肿瘤，驱动基因的研究没那么深入，那么检测的阴性率就更高了。

基

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# 那么阴性结果就一定没意义吗？#

首先，对于初诊初治患者，阴性结果意味着尝试标准治疗获益比盲目靶向治疗获益更多，可以减少不恰当使用靶向药物对患者个人家庭造成的经济负担。下图A为EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗效果优于化疗，下图D为EGFR突变阴性患者接受卡铂和紫杉醇化疗效果优于吉非替尼靶向治疗。

对于部分患者，阴性结果可能意味着预后更好。下图显示了BRAF基因野生型结直肠癌患者相较携带BRAF V600E突变患者预后更好。

NGS检测外周血ctDNA时，初诊晚期肿瘤患者基线ctDNA 含量高低与全身肿瘤负荷相关；而治疗开始后（3~8 周）ctDNA 的早期变化趋势可预测当前治疗的总体效果，ctDNA快速清零预示更长的 PFS 及 OS，这种变化趋势比影像学评估更加快速敏感。下图显示了ctDNA阴性患者比ctDNA阳性患者拥有更长的PFS和OS。

阴性结果之下，患者仍然可以考虑接受一些多靶点靶向药物，例如抗血管生成，多激酶抑制剂如乐伐替尼、阿西替尼、舒尼替尼等。下表列出了一些基因检测突变阴性时可考虑使用的药物。

基因检测结果阴性时提示肿瘤可能存在其他类型变异，需要结合更多检测（如PD-L1免疫组化），寻求最佳治疗方案。

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总之，基因检测是肿瘤精准治疗的利器。检测到基因突变可辅助临床治疗，没有检测到基因突变也不代表本次检测没有意义。

抗癌路漫漫，不仅需要坚强、勇敢，还要永不放弃，即使基因检测报告是阴性，也可以找到适合的治疗方案与建议！

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