[编者按] 继2011年上半年推出“身边的感动”系列报道受到广泛好评后，从2011年10月起，我们推出了新栏目“学者笔谈”。本栏目将陆续推出一批我校有影响的学者，重点展示他们在人才培养、科学研究、服务社会和文化传承与创新等方面的观点和见解、思路和做法及理论和实践，旨在弘扬科学精神，激荡人文情怀，回归学术本位，浓郁学术气象，全面提升交大学术的影响力和传播力。

　　■ 20世纪末科学家们、社会学家们预言21世纪将是生命科学的时代。而基因工程则是解决生命科学和医学问题，实现人类防病治病梦想的新途径。

　　■ 自从1910年的诺贝尔生理或医学奖授予了德国科学家Albrecht Kossel，以表彰他从脓细胞核中分离出腺嘌呤、胸腺嘧啶、胸腺核苷酸等物质以来，生物化学和分子生物学就得到了迅速的发展。

　　■ 基因治疗概念的提出是在1972年，我国是第2个进行基因治疗的国家。我们有理由相信，在不远的将来，各种因基因突变导致的疾病将会得到有效的治疗。

　　■ 进入21世纪已有十余年，基因工程的研究虽取得一些成绩，但仍面临着一些瓶颈。我相信，随着时间的推移、生命科学技术的不断进步和完善，利用基因工程定能实现生命科学腾飞，实现我们更加健康地生活和工作的梦想！

　　我是上个世纪80年代末至90年代初在德国学习分子生物学的。老师们经常给我们讲，20世纪是物理学的时代，由于物理学和工程技术的发展，飞机、火车、汽车等交通工具的发展，空间距离没有了；由于电信技术和计算机技术的发展，更让我们足不出户，就可以和远在天边的朋友、亲人视频聊天。这些问题的解决，极大地改变了我们的生活，提高了我们的生活质量。但是摆在人们面前的新问题就剩下一个非常古老的命题，也就是我们常说的生命、健康、疾病、衰老、和死亡。因此，20世纪末科学家们、社会学家们预言21世纪将是生命科学的时代。而基因工程则是解决生命科学和医学问题，实现人类防病治病梦想的新途径。

　　什么是基因工程呢？基因工程又称DNA重组技术，它是在体外将目的基因与载体DNA拼接在一起，然后将重组DNA转染宿主细胞，以实现目的基因在宿主细胞中的扩增和表达，以达到克隆生物、改造生物和诊断治疗疾病的目的。基因工程的诞生实际上是遗传学、分子生物学、细胞生物学等学科发展到一定阶段的成果。它是分子遗传学的一门工具学科。

　　基因工程的发展史

　　自从1910年的诺贝尔生理或医学奖授予了德国科学家Albrecht Kossel，以表彰他从脓细胞核中分离出腺嘌呤、胸腺嘧啶、胸腺核苷酸等物质以来，生物化学和分子生物学就得到了迅速的发展。1941年，美国科学家Oswald Avery通过肺炎双球菌转化实验，证明了核酸是遗传物质，让人们对遗传物质研究步入了正确的轨道。1953年，James Watson和Francis Crick提出的DNA右手双螺旋模型，解决了遗传物质的遗传方式和机制，从而使分子生物学进入了新的历史时期。1959年西班牙裔美国科学家Severo Ochoa因其在RNA合成方面的工作与在试管内实现了DNA合成的美国科学家Arthur Kornberg共同分享了1959年的诺贝尔生理或医学奖。1970年美国科学家Howard Martin Temin和David Baltimore因其分别发现了反转录酶而获得诺贝尔生理或医学奖。1960年代，美国科学家Daniel Nathans、Hamilton O. Smith和瑞士科学家Werner Arber发现了限制性内切酶，使我们拥有了精确切割DNA的手术刀。同时，很多实验室也发现了DNA连接酶，这样，科学家们就可以将不同的DNA连接起来了。至此，基因重组的新时代诞生了！

　　最早提出重组DNA (Recombinant DNA)技术的是美国斯坦福大学医学院生物化学系Dale Kaiser教授的研究生Peter Lobban。1972年，美国斯坦福大学的Paul Berg在体外将猿猴病毒SV40的DNA和λ噬菌体的DNA分别进行了限制性内切酶的酶切消化，然后再用T4 DNA连接酶将两种消化片段连接起来，结果获得了包括SV40和λDNA 的重组的杂交DNA分子。这个重组体的意义在于他将具有真核基因组特征的病毒SV40与具有原核特征的大肠杆菌的病毒λDNA重组到了一起。这就预示着任何来源的DNA都可以相互重组。由于Berg的开拓性的工作，他获得了1980年诺贝尔化学奖中的一半，另外一半则由发明DNA测序技术的 Walter Gilbert和Frederick Sanger分享。之后，重组DNA技术风起云涌。很快，重组DNA技术或基因工程技术迅速在遗传学研究、基因功能的研究、药用蛋白的开发、疾病的基因诊断和基因治疗等方面得到了迅猛发展。

　　基因工程药物

　　1981年，我在内分泌科参加临床实习的时候，医生对糖尿病患者的处理首先是控制饮食、其次是使用降糖药，对重症患者才使用胰岛素。在那个时候，胰岛素是一个非常稀缺的药物，除了它价格昂贵外，更主要的是因为猪源或牛源胰岛素作为异源蛋白，容易引起免疫排异反应。随着基因工程技术的发展，人们可以通过设计和修饰基因，将编码人胰岛素的DNA序列插入到含有细菌调控元件的病毒中，再转化大肠杆菌，让大肠杆菌中表达人工重组的人胰岛素。所以现在用胰岛素治疗糖尿病非常普遍。

　　再比如在重组的人生长因子使用之前，医生们从死尸的脑垂体中提取生长因子，用于治疗侏儒症。这样做的结果增加了疯牛病的传播机会，而重组的人生长因子排除了这些问题。还有重组的凝血因子治疗血友病则使病人避免了因输血被传染其它病的风险。

　　微生物学家邓子新院士通过基因工程等手段，替换、缺失、添加各种结构域编码基因，定向改变链长、基团、立体结构等，而且其他多种聚酮合成后修饰基因的引入，进一步增加了新结构衍生物的多样性，成为新结构新活性抗生素的重要来源。

　　预防乙型肝炎最有效的方法就是乙肝疫苗的注射。基因工程为我们提供了生产仅含有乙肝病毒表面抗原或表面抗原亚单位的疫苗。从上个世纪80年代开始，这种人工重组的疫苗在我国大量使用以来，乙肝的发病率以及乙肝病毒的携带者均有了明显的下降。

　　疾病病因的研究

　　遗传性疾病的发生一般都是由基因突变造成的。传统的遗传学研究，则是根据患病表型，家系分析来确定这些疾病是否为遗传性疾病。但是对于致病基因的确立则困难重重。A-1短指（趾）畸形虽然早在1903年就被发现，长期作为典型案例出现在各国遗传学和生物学教科书中，其患者的中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合，尽管世界各国科学家都在根据自己掌握的病例家系来寻找致病基因，但屡遭失败，被称为百年遗传之谜。2001年，遗传学家贺林教授领导的团队，利用基因工程的手段，对3个A-1短指（趾）畸形大家族系进行了分子遗传学分析，结果发现正是由于患者体内的Indian hedgehog基因突变，导致这一基因功能的丧失，从而引发了指节的缺失，成功揭示了A-1型短指（趾）症致病机理。

　　基因诊断

　　在疾病的诊断方面，医生们应用探针杂交技术、反转录聚合酶链反应(RT-PCR)、芯片技术等方法，对各种感染性疾病、遗传病性疾病进行诊断。比如，应用抗重组的HIV蛋白的抗体可以进行ELISA或者Western-blot以检测血清中是否有艾滋病病毒的存在。用RT-PCR可以检测到艾滋病的病毒核酸，而这些检测都是通过对HIV基因组的克隆和序列分析发展而来的。

　　在我国南方，特别是两广和云贵等地区广为流行的遗传性血液病- 地中海贫血，该病是由于第11号染色体上的 珠蛋白基因发生突变所致。广西的一对医生夫妇，在忍受了失去一对儿女的悲痛后，迫切盼望能生育一个健康的孩子，于1980年，在怀孕17周时，来上海请曾溢滔教授为腹中的胎儿进行产前诊断。，当确认夫妇俩均是 地中海贫血杂合子后，进一步羊水细胞DNA分析结果显示胎儿没有遗传到父母的突变基因，也就是这个胎儿将来不会罹患 地中海贫血，建议孕妇继续妊娠，足月分娩了一个健康的新生儿。孩子的父母喜悦万分，即将新生儿取名为“上海”，以表感激之情。这一例产前基因诊断的成功，也揭开了我国将基因工程技术应用于临床实践新的一页。

　　转基因动物和基因治疗

　　转基因动物是指将特定的外源基因导入动物受精卵或胚胎，使之稳定整合于动物的染色体基因组并能遗传给后代的一类动物。导入的外源基因可以是完整的、有功能的，也可以是突变的、没有功能的。假如导入的基因是有功能的完整基因，则可以纠正已有的基因缺陷，或者在动物体内大量生产这种蛋白。假如导入的基因是突变的，则可通过定点打靶技术将原有的正常基因屏蔽掉，用以观察在该基因缺失的情况下会出现哪些异常的表型。这种方法有称之为基因敲除。医学院长江学者王铸钢教授通过对PML基因敲除小鼠和PML/RARa转基因鼠的表型分析，发现PML具有细胞生长抑制和肿瘤抑制活性，PML可以抑制细胞周期调节蛋白的表达而使细胞周期延长。

　　基因工程技术在疾病的基因治疗中也展现了巨大的作用。在体外将可以编码正常的、有功能的蛋白的基因克隆出来，再通过打靶载体，替换掉有突变的基因，从而纠正因基因突变所导致的遗传学疾病、肿瘤等对身体造成的伤害。

　　基因治疗概念的提出是在1972年，但是真正在人身上开始基因治疗则是在近20年后的1990年。第一个接受基因治疗的是一个4岁的、罹患腺苷脱氨酶缺陷症、名叫Ashanti DeSilva美国小女孩。这是一种X-染色体连锁的遗传性免疫缺陷症，主要缺乏有功能的T淋巴细胞，因此，这个患者只能生活在过滤过的空气中，否则引起严重感染。美国国立卫生研究院的科学家们用反转录病毒载体将腺苷脱氨酶的基因在体外直接导入了患者的T淋巴细胞，然后再将这些T淋巴细胞回输给患者，这样就恢复了患者的免疫功能。目前，已经有超过1700例患者接受了这样的治疗。

　　我国是第2个进行基因治疗的国家。1991年，复旦大学遗传学研究所与第二军医大学附属长海医院血液科合作，对乙型血友病患者刘氏两兄弟在经过6 年治疗后，未发现与基因治疗相关的副作用和并发症。迄今为止，先后有4 位4~15岁男孩在长海医院接受此项治疗，病情得到了很大的改善。

　　我们有理由相信，在不远的将来，各种因基因突变导致的疾病将会得到有效的治疗。

　　转基因植物

　　转基因植物(transgenic plant)也可以称为遗传修饰过的植物(Genetically modified plants )，是通过基因工程，将这种植物原本不存在的基因导入，以产生新的性状，改善其营养价值、直接对天敌昆虫具有毒性、提高其对疾病的抵抗力，从而提高农作物的产量，或者新的花卉品种。

　　第一个转基因植物是1986年在法国和美国大面积种植的转基因烟草，转入的基因是抗除草剂基因。1992年，我国成为了第一个容许抗病毒烟草商业化种植的国家。第一个上市的农作物是转基因番茄，它可以长久的保存。1994年，欧盟批准了抗除草剂转基因烟草在市场流通。1995年，美国环境保护协会证明转基因bt的土豆是安全的，从而成为第一种被出售的农作物。到2011年，包括中国、美国等在内的29个国家的3亿9千多万公顷的土地上，种植了超过11种不同的转基因植物。

　　人们将 β胡萝卜素的生物合成体系导入到水稻的基因组中，生产出了金黄的黄金水稻，提高了水稻的营养价值。德克萨斯大学休斯敦医学分校的生物化学家们通过调整拟南芥内的丙二烯氧化物和过氧化氢酶的比值，成功决定了植物果实的口味。通过对它的有效控制，我们将可以改变蔬菜和水果的味道。将来有一天，我们可能会吃到柠檬味或香蕉味的西瓜或番茄。农业与生物学院唐克轩教授，用基因工程的手段，将乙肝疫苗导入番茄中，让番茄高效表达乙肝疫苗。假如这些疫苗在消化道中不被消化的话，我们将可以通过吃番茄来免疫，而不需要再忍受注射疫苗的痛苦了。

　　RNA干扰是一种新发现的基因调控机制。在体内一些双链RNA（dsRNA）分子经加工形成小分子干扰RNA（siRNA），它可以在转录或转录后水平上高效、特异地抑制体内特定基因的表达。棉酚对昆虫是有毒的，但是在棉铃虫体内强大的解毒能力却可以将棉酚降解，从而成为棉花种植的最大危害。根据这一特性，植物学家陈晓亚和他的同事们，将包含正向和反向的解毒酶P450基因序列导入到棉花内，在棉花中表达形成了dsRNA，当昆虫在取食了转基因植物后，体内的靶基因通过RNA干扰途径被抑制，从而使棉铃虫的生长发育受到抑制。这一技术为开发更有效更安全的转基因抗虫植物开辟了新方向。诚然，进入21世纪已有十余年，基因工程的研究虽取得一些成绩，但仍面临着一些瓶颈。我相信，随着时间的推移、生命科学技术的不断进步和完善，利用基因工程定能实现生命科学腾飞，实现我们更加健康地生活和工作的梦想！

　　学者小传

　　乔中东，上海交通大学生命科学技术学院教授。1989年10月公派赴德国杜塞尔多夫海涅大学攻读博士学位。1993年3月获博士学位。1991年10月1日起获德国国家自然科学基金会(DFG)资助，从事了为期三年的博士后研究。

　　1994年10月回国后任山西医科大学分子生物学实验室主任，副教授。1996年破格晋升为教授，1996年为山西省学科带头人。2000年3月被华西医科大学学位评定委员会聘为博士生导师，2002年1月起调入上海交通大学。2005年起兼任上海市医学遗传研究所顾问教授。国家精品课《现代遗传学》负责人，现代遗传学教研室主任。主要从事有关生殖生物学、环境因素对干细胞发育过程中信号传导等问题的研究。

　　迄今为止，共培养硕士研究生36名，其中33人已经获得硕士学位，博士研究生17名，其中12人已经获得博士学位。主持并完成了包括国家自然科学基金项目在内的国家级、省部级科研项目17项。共发表学术论文90余篇，其中40余篇被SCI收录。主编参编出版学术著作6部，获专利授权1项。