帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

拉开研究序幕

1. KEYNOTE-001：初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

单药探索

2. KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，二线，生存获益。

3. KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K药对比化疗，一线，生存获益。

4. KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K药对比化疗，一线，生存获益。

联合化疗探索

5. KEYNOTE-021：I-II期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

6. KEYNOTE-189(非鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

7. KEYNOTE-407(鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

联合免疫探索

8. KEYNOTE-598：K药+Y药 vs K药，一线，双免没有任何获益。

围术期免疫治疗

9. KEYNOTE-671研究：III期，K药+化疗→手术→K药维持 vs 化疗→手术，EFS获益；确立治疗新模式

术后辅助治疗

10. PEARLS/KEYNOTE-091研究：III期，帕博利珠单抗 vs 安慰剂，DFS为53.6 vs 42.0 个月，PDL1高表达无统计差异

III期不可切除

11. KEYNOTE-799：K药+同步放化疗，ORR约70%。

EGFR-TKI耐药后

12. KEYNOTE-789：III期，K药+化疗 vs 化疗，PFS、OS均无差异

小细胞肺癌（已退市）

一线

13. KEYNOTE-604：OS失利，错失一线

三线

14. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028：小样本，证据有限

不限瘤种

15. 基于生物标记物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一个“广谱抗癌药”

非小细胞肺癌

拉开序幕

KEYNOTE-001

KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3]，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，剂量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤种，各线，以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础，初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

在首次报道时[3]，共495例患者接受帕博利珠单抗治疗（剂量水平为2mg/kg或10mg/kg，q3w；或10mg/kg，q2w）。中位随访时间位10.9个月，115例（23.2%）患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集（182例）和验证集（313例）。结果显示，在总体人群中，帕博利珠单抗的ORR为 19.4%；其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析，总体人群的中位DOR为12.5个月；其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月，其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。

生物标志物分析中，将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值；最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者，经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗的ORR为45.2%，其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示，TPS≥50%的患者，中位PFS为6.3个月；其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月；中位OS尚未达到。

这一研究结果显示，帕博利珠单抗副作用可接受，并显示出一定的抗肿瘤疗效。PD-L1 TPS>=50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗的疗效更优。

2019ASCO公布的KEYNOTE-001研究5年随访 的数据进一步证实，帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益， 在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率高达29.6% 。

NSCLC队列患者基线特征，根据irRC研究者评估的患者疗效，5年生存率

接受≥2年帕博利珠单抗治疗的患者结局

60例患者接受了≥2年帕博利珠单抗治疗，治疗的中位时长为36个月（范围17.3~75.9）。截至本次分析时，46例患者仍然存活。 初治患者（n=14）和经治患者（n=46）的5年OS率分别为78.6%和75.8% ；ORR分别为86%（12/14）和91%（42/46）；中位疗效持续时间分别为52个月（范围10.2~55.7+）和NR（范围12.5~71.8+）。截至目前，初治和经治疗患者仍分别有7例（58%）和30例（71%）持续观察到疗效。

安全性：帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为71%（n=388），3 - 5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。

单药探索

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[4-5]：基于KEYNOTE-001研究，在肺癌领域启动了KN010研究；是一项多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验，评价Pembrolizumab 在晚期PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性，采用两个剂量，目的想再次确认不同剂量在肺癌的疗效和安全性。研究结果提示，Pembrolizumab可作为PD⁃L1阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。另外，进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。

共纳入1034名患者，随机分为三组，分别接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治疗。主要终点指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征：共计1034名PD⁃L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中442名患者肿瘤细胞PD⁃L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组。

疗效：PD⁃L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg组、Pembrolizumab 10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD⁃L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD⁃L1 TPS≥50%的患者还是非选择的PD⁃L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。

安全性：Pembrolizumab 2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg 组分别为2 例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg 组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。

前期研究提示不同剂量的患者疗效无差异，因此，在随访31个月时，更新的数据对两者进行了合并。帕博利珠单抗组患者接受超过6个月治疗且出现CR后，可停止帕博利珠单抗的治疗。这部分患者和接受全疗程帕博利珠单抗治疗(2年或35周期)的患者，在疾病确认进展且未接受其他抗肿瘤治疗的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠单抗治疗。2020年，《J Clin Oncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。2020WCLC公布最新随访数据，截至2020年4月8日，从随机分组到数据截止的中位时间为67.4个月(60.0-77.9)。

患者入组流程

研究结果：OS：

1）PD-L1 TPS≥50% 患者的中位OS分别为16.9 vs. 8.2个月(HR=0.55)，5年OS率25% vs. 8.2%；

2）PD-L1 TPS≥1%以上数据分别为11.5个月vs. 8.4个月(HR=0.70)以及15.6% vs. 6.5%。

PFS：

1）PD-L1 TPS≥50% 患者的中位PFS为5.3 vs. 4.2个月(HR=0.57)，5年PFS率分别为18.2% vs. NR；

2）PD-L1 TPS≥1%以上数据分别为4.0 vs. 4.1个月(HR=0.84)以及9.4% vs. 0.7%。

ORR：

1）PD-L1 TPS≥50%患者中，免疫组(n=290)和化疗组(n=152)的客观缓解率(ORR)分别为33.1% vs. 9.2%，中位持续缓解时间(DoR)为68.4 vs. 8.5个月。

2）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上数据分别为21.2% vs. 9.6%以及68.4 vs. 7.5个月。

疗效数据总结

79例免疫组患者完成35周期(2年)治疗 

1）ORR为98.7%(15 CR, 63 PR)；其中61例(77.2%)存活(38例没有出现PD)；完成35周期(2年)治疗患者的3年OS率为83.0%。

2）21例患者接受第二阶段免疫治疗，15例(71.4%)在数据截止时仍存活。

3）第二阶段免疫治疗后的ORR为52.4%(1 CR, 10 PR)，6例患者SD。8例CR/PR/SD患者在开始第二阶段治疗后出现PD。

安全性：相比多西他赛组，帕博利珠单抗组的任何级别和3-5级治疗相关不良事件(AE)更低，长期随访未发现新的安全信号。KEYNOTE-024 KEYNOTE-024研究[6]：基于KN010和KN001两项研究，启动了KN024研究，入组PD-L1≧50%，NSCLC一线、随机、对照、双肓的III期临床研究，K药单药对比化疗[培美曲塞（PEM）或吉西他滨（GEM）联全卡铂或顺铂，最常用的方案是 CPB+PEM（67人）]，且允许对照组PD后二线可交叉到免疫治疗组。 EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。主要研究终点为PFS。

2021年4月，Journal of Clinical Oncology（JCO）报道了KEYNOTE-024研究的第一个5年随访结果。研究中的154名患者接受了帕博利珠单抗治疗，151例患者接受了化疗。在中位随访了55.9个月之后，99名最初接受化疗的患者后续改用抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗治疗，有效交叉率为66.0%。

↑ 患者基线特征

研究设计

研究结果：帕博利珠单抗组患者的中位总生存期（OS）为26.3个月 （95%CI 18.3-40.4个月），5年OS率为31.9%，化疗组患者的的中位OS为13.4个月（95%CI 9.4-18.3个月），5年OS率为16.3%，帕博利珠单抗组患者的OS比化疗组有了明显改善（HR 0.62，95%CI 0.48-0.81）。

OS

PFS

帕博利珠单抗组患者的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95%CI 6.1-10.2个月），5年PFS率为12.8%，化疗组患者的的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.2-6.2个月），帕博利珠单抗组患者的PFS比化疗组同样有了明显改善（HR 0.50，95%CI 0.39-0.65）。 在帕博利珠单抗组中有39名患者接受了35个周期的治疗，历时大约2年，其中82.1%的患者在5年后依然存活。虽然其中87.2%的患者发生了治疗相关的不良反应，但长时间的治疗并没有增加不良反应，主要的3-4级不良反应包括腹泻、自身免疫性肝炎、γ-谷氨酰转移酶水平升高等。

小结：KEYNOTE-024是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。

不过PD-L1高表达（>50%）的患者大约只占NSCLC的25%-30%，后续开展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从帕博利珠单抗中获益。研究者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。

KEYNOTE-042 KEYNOTE-042研究[7]： KEYNOTE-042研究是一项在 PD-L1表达率≥1%[为扩大人群到PD-L1≧1%进行的研究] 的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将1274例患者以1∶1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。 2020WCLC大会公布最新随访数据。

截至2020年2月21日，从随机分组到数据截止的中位时间为46.9个月(35.8-62.1)，疗效数据如下：

OS：

1）PD-L1 TPS≥50% 患者中, 帕博利珠单抗vs化疗组的中位OS分别为20 vs. 12.2个月(HR=0.68)，3年OS率分别为31% vs. 18%。

2）PD-L1 TPS≥20%患者中，以上数据分别为18 vs. 13个月(HR=0.75)和28% vs. 19%。

3）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上数据分别为16.4 vs. 12.1(HR=0.80)和25% vs. 17%。

4）PD-L1 TPS为1~49%患者亚组，以上数据分别为13.4 vs. 12.1个月(HR=0.90)和20% vs. 15%；另外，ORR分别为16.9% vs. 21.7%，DOR分别为47.4 vs. 28.2个月。

102例患者完成了35个周期(~2年)的免疫治疗 。

1）84.3%(86/102)最佳治疗反应为CR (n=2)或PR(n=84)，中位DOR为38.7个月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在数据分析时依然存活；

2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35个周期治疗后的1年生存率为91.1%。

3）26例患者接受了第二阶段帕博利珠单抗治疗，治疗开始后的ORR为15.4%(均为PR)，中位PFS为11.3个月，疾病控制率(CR+PR+SD)为76.9%，80.8%(21/26)患者在数据截止时存活。

完成35周期患者的疗效

KN042疗效数据汇总

安全性：在免疫组和化疗组，出现任何级别治疗相关AE的患者分别有406例(63.8%)和554例(90.1%)，出现治疗相关3-5级AEs的患者分别120例(18.9%)和256例(41.6%)；AE导致停药的患者分别有58例(9.1%)和59例(9.6%)，AE导致死亡13例(2.0%)和14例(2.3%)。

联合治疗探索

KEYNOTE-021 KEYNOTE-021研究[8]：比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和 不同PD⁃L1状态下患者的转归。

研究结果显示：帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗较单纯化疗组显著提高了患者的客观缓解率（55% VS 29%），并延长了肿瘤进展时间。基于此研究结果，美国FDA于2017年5月加速审批帕博利珠单抗联合培美曲噻和卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（不需要考虑PD-1的表达水平）。

2020年，《J Thorac Oncol》杂志最近公布了KEYNOTE-021最新随访的生存结果 [9]，从随机化入组到数据截止期的中位随访时间为49.4个月，无论PD-L1处于何种状态，使用帕博丽珠单抗联合化疗(n=60)与单纯化疗(n=63)相比 ，客观缓解率(58%对33%)和无进展生存率(中位数：24.5个月对9.9个月；风险比：0.54；95%可信区间：0.35-0.83)仍有改善。中位总生存时间分别为34.5个月和21.1个月 (风险比：0.71；95%可信区间：0.45-1.12)，尽管从单纯化疗到PD-L1治疗组的交叉率为70%。

12名完成2年帕博丽珠单抗治疗的患者中 ，92%的患者在随访截止时仍活着；3年响应持续率为100%。 接受帕博丽珠单抗联合治疗的患者中有39%发生了与治疗相关的3-5级不良事件，接受化疗的患者中有31%发生了与治疗相关的不良事件。 KEYNOTE-189

KEYNOTE-189研究（非鳞）：基于KN021研究，开展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。2021年，最终分析的研究结果发表在Annals of Oncology杂志上[10]。

研究方法：研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IV期非鳞癌、非小细胞肺癌患者，患者年龄≥18周岁，EGFR或ALK阴性，PS评分0~1分且有充足的组织标本进行PD-L1检测。稳定的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Pembrolizumab组 (200mg，每三周一次)或单纯化疗组(培美曲赛500mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5)，免疫治疗上限35周期。经过4周期治疗后，允许接受培美曲赛维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于PD-L1表达水平、铂类药物选择及吸烟状态进行分层。患者疾病进展后，化疗组患者允许接受Pembrolizumab维持治疗。接受35周期治疗后，疾病未进展的患者，若疾病出现复发，允许第二次接受不超过17周期的Pembrolizumab治疗。研究前12周每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。

主要研究终点为盲法独立中心委员会评估的OS和PFS。次要研究终点包括ORR、持续缓解时间（DOR）、PFS2（定义为从随机化开始到经二线治疗后第二次肿瘤进展或死亡的时间）等。

研究结果：共纳入616例患者，410例接受帕博利珠单抗+化疗，206例接受安慰剂+化疗。两组患者基线特征相似。数据截止日期2019年5月20日，中位随访时间为31.0个月。帕博利珠单抗+化疗组中，56例（13.7%）患者完成了35个周期的帕博利珠单抗维持治疗。安慰剂+化疗组中115例（55.8%）后线接受了抗PD-1/PD-L1免疫治疗[其中有40.8%的患者疾病进展后交叉接受帕博利珠单抗治疗，另有15%的患者接受其他针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗]。

1）OS，免疫联合组、化疗组中位OS分别为：22.0 vs 10.6个月（HR，0.56；95% CI, 0.46‒0.69）。  

2）PFS，中位PFS分别为：9.0个月 vs 4.9个月（HR，0.49；95% CI，0.41-0.59）。亚组分析中，不论PD-L1表达及其他情况，帕博利珠单抗联合化疗均获更优的OS和PFS（详见附图）。

3）两组ORR分别为：48.3% vs 19.9%；中位DOR分别为：12.5个月 vs 7.1个月；中位PFS2分别为：17.0个月 vs 9.0个月（HR，0.50；95% CI，0.41-0.61）。

化疗组有84例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗治疗，其中28.6%的患者PD-L1≤1%，中位交叉时间为6.9个月，患者接受帕博利珠单抗治疗后，中位PFS为2.8个月，24个月的PFS率12.1%。

OS亚组

PFS亚组

不良反应

安全性：两组分别有99.8%和99.0%的患者出现全因任何级别不良反应，其中治疗相关不良反应发生率分别为92.8%和90.6%。3-5级全因不良反应发生率分别为72.1%和66.8%。两组分别有7.2%和6.9%的患者出现致死性不良反应。

研究中，56例患者完成35周期治疗，基线特点和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，中位治疗时间为25.6个月，ORR为85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位响应持续时间为34.5个月，中位OS未达到。在数据截止时，53例【(94.6%)，PD-L1≥50%，n=30；1-49%，n=15；