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CLDN18.2阳性定义及检测方法

刘天舒教授：正如我们所知，SPOTLIGHT1是一项生物标志物驱动的研究，向我们展示了mFOLFOX6添加Zolbetuximab对于CLND18.2阳性晚期胃癌患者的生存获益。在这项研究中，CLND18.2阳性定义为75%肿瘤细胞表达CLDN18.2。在2期研究中，临界值（cutoff）是40%，但在3期研究中，临界值是75%。您为何选取CLDN18.2这一表达水平？

Prof.Koihei Shitara：我相信这一问题对目标人群和本研究的方法论都非常重要。在FAST研究2中，临界值是≥40%，这一临界值对于亚组分析、更短的富集获益很重要，特别是对于阳性率为70%或更高的患者。而SPOTLIGHT中的检测与FAST试验不同，在这项随机3期试验中，我们需要更多的CLDN检测，所以引入了自动化检测工具，由VENTANA生产。

在新的检测方法和先前检测方法之间的一致性分析中，SPOTLIGHT使用75%的临界值与先前FAST试验使用40%的临界值时，确定相同患者人群的效果似乎一致。这就是我们在SPOTLIGHT这项研究中使用以75%为临界值的新的检测方法的原因。

刘天舒教授：我认为SPOTLIGHT研究结果非常重要，但检测方法一致也很重要。正如您所说，这项研究使用了VENTANA的产品。我想知道，在日本，在您的临床实践中，会在晚期胃癌患者中常规使用CLDN18.2检测吗？

Prof.Koihei Shitara：实际上，CLDN检测在日本尚未获批，因为没有可用的技术平台来满足这部分人群的检测需求。我相信Zolbetuximab获批后，未来这一现状会得到改善。当然，CLDN检测应被视为伴随诊断（CDx），我相信它应该与Zolbetuximab同时获得批准。但在我的临床实践中，我尝试通过这种生物标志物来标记患者人群。至少在近3-4年内，特别是在SPOTLIGHT试验期间，我们还在一线患者中进行了CLDN18.2检测。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此，我们中心会进行CLDN18.2检测，但由于在日本未获得批准，该检测并不常用于其他中心。

刘天舒教授：在中国，这也不是常规检测。但我所在的医院里，病理科医生可以帮助我们做到这一点。因此，现在我们也会对晚期胃癌患者进行CLDN18.2检测，我们知道，尽管Zolbetuximab在市场上没有获得批准，但我们仍在进行CLDN18.2相关的其他试验，这将对我们有很大帮助。关于这一点，我们是一致的。

Prof.Koihei Shitara：是的，几乎是完全一致的。

胃肠道不良事件管理

刘天舒教授：CLND18.2不仅在肿瘤细胞上表达，而且在上皮细胞表面表达。因此，如您所说，SPOTLIGHT中，患者的胃肠道不良反应（GI AE）很常见。胃肠道毒性的管理是一个挑战。关于这一点您有何看法？您是如何管理胃肠道毒性的？

Prof.Koihei Shitara：我认为这是最为重要的方面之一，特别是未来在Zolbetuximab获批之后，毒性管理非常重要。在SPOTLIGHT研究试验期间，我同时使用了皮质类固醇、NK-1抑制剂以及5-HT3抑制剂。我认为最重要的处理策略是使用递增剂量：最初，开始时少量输注，在确认可行后，再进行第一次输注。这可能比用药过程中的固定输注效果更好。如果患者有恶心和呕吐，或许是在第一次输注时，我会通常停止给药或中断给药，如有需要可进行短期停药。经过短期停药后，Zolbetuximab的再次给药效果是非常好的。

因此，在试验期间，在1期试验、2期试验和SPOTLIGHT试验以及其他正在进行的研究中，如GLOW研究3，我还没有因为毒性而永久停止使用Zolbetuximab的情况。我的大多数患者最初会有恶心和呕吐，但通常在这些症状改善后，会得到很好的治疗。

我相信患者教育也很重要。恶心和呕吐是在预料之中的毒性反应，是一种药物与肿瘤对抗时会出现的一种现象，但在随后的周期中，这种现象会明显减少。我认为这可能会鼓励患者接受治疗。

刘天舒教授：我完全同意您的看法。现在越来越多的试验在进行。我们同样使用皮质类固醇、NK-1抑制剂和5-HT3拮抗剂进行处理。但是，不知您是否注意到，对于接受或未接受过胃切除术的患者，GI毒性有所区别？

Prof.Koihei Shitara：这有很大的区别。如您所知，FAST研究已经报道，这个界限在于，未接受胃切除术的患者中会更频繁地观察到GI毒性反应，而接受胃切除术后的患者中观察到的频率非常低。这与我的试验结果一致。患者在胃切除后没有胃，但出现GI毒性的情况有时会发生，但通常在胃保留的患者中频率更高。

晚期胃癌一线治疗格局

刘天舒教授：正如我们所知，在SPOTLIGHT结果公布后，无论是西方还是东方，指南内容一定会因此改写，因为这是一场全球性的研究。正如我们所知，针对HER-2阳性患者，我们有HER-2阻断；针对HER-2阳性和HER-2阴性，我们有免疫治疗（IO）。现在我们有了CLDN18.2靶点。那么，未来的格局是怎样的？

Prof.Koihei Shitara：实际上，SPOTLIGHT试验中的这种联合治疗将应用于HER-2阴性和CLDN阳性的患者群体。

最为重要的方面之一应是CLDN18.2水平和PD-L1 CPS≥5表达之间的相关性。SPOTLIGHT研究中，在约300例患者中，仅有15%患者为PD-L1 CPS≥5，大多数人群为PD-L1 CPS＜5。根据CheckMate-6494以及中国的ORIENT-165试验的亚组分析，PD-L1 CPS应该是预测免疫检查点抑制剂（ICI）获益的重要因素之一。

因此，我认为Zolbetuximab应该是CLDN18.2阳性、PD-L1 CPS＜5的患者最可取或最有利的治疗选择。同样，我认为Zolbetuximab联合化疗或免疫检查点抑制剂应是PD-L1 CPS≥5、CLDN18.2阳性患者的合理治疗选择，尽管这是一个相对较小的患者群体，但这仍值得被讨论。

微卫星高度不稳定（MSI-H）患者非常特别，是免疫治疗的优势人群，是与上述截然不同的患者人群。因此，对于MSI-H人群，也许我们需要先使用免疫检查点抑制剂。而对于其他患者，在我的临床实践中，也许我先使用Zolbetuximab，然后在后线中使用免疫检查点抑制剂。

但最终，我相信免疫检查点抑制剂和Zolbetuximab的结合应该是正确的策略。

刘天舒教授：好的。我同意您的看法。但对于HER-2阴性患者来说，这仍然非常困难，对于MSI-H的患者来说也是如此。当然，我们可以先使用免疫治疗，但对于PD-L1 CPS＜5的患者，这很棘手。根据中国的ORIENT-16研究5，我们认为，PD-L1 CPS对于一线免疫治疗人群的筛选并不是非常重要。但我也注意到在SPOTLIGHT中，在对照组中，OS达到了15个月，相较于既往的3期研究数据延长了许多。

因此，我很感兴趣的是，或许在二线或三线治疗时，对照组患者的治疗有较好疗效。那么，您如何看待并解释这一点？

Prof.Koihei Shitara：这是我在做完报告后被问及的最多问题之一。目前，我还无法对于这样的OS数据给予足够的解释，但我相信这对患者来说是一个非常好的消息，因为良好的控制，即使在对照组，患者的生存时间也延长了3个月。

但我们认为最重要的原因之一可能是国家和地区分布。与CheckMate-649研究4等其他全球研究相比，SPOTLIGHT研究入组了更高样本量的日本和韩国的患者。

如您所知，作为一项全球研究，CheckMate-6494在中位生存期方面与在日本、韩国和中国台湾进行的ATTRACTION-46试验相比有很大差异。因此，这种国家和地区的分布差异可能是生存数据差异的原因之一。

另一种可能性是CLDN18.2可以作为良好的预后因素。然而，既往有至少8项相关的回顾性分析，大多数研究未表明CLDN18.2的预后作用。如前所述，在我们的试验中，约400例前线治疗的胃癌患者中同样未发现CLDN18.2的预后作用。CLDN阳性和阴性患者的PFS和OS并无差异。因此，CLDN18.2作为良好的预后因素的可能性相对较小。

有一种解释是二线化疗疗效较好，但两组中只有一半的患者接受二线化疗，而且患者人群差异不大。还有交叉用药，但免疫检查点抑制剂用于不到10%患者。所以这些都难以解释这一结果。而且，这些也未在ASCO GI研讨会上讨论。

如您所知，GLOW研究3是更多中国的医疗中心参与的试验，并招募了更多其他国家和地区的人群。我相信，它可能会在未来得以揭晓。在那之后，也许我们可以讨论更多关于SPOTLIGHT的结果以及对照组良好结局的原因。

刘天舒教授：这非常有趣。正如您所说，无论是预测因素还是预后因素，为了证实它，我们仍然有很长的路要走。

靶向CLDN18.2的其他产品

刘天舒教授：您能否评价一下Zolbetuximab之外的CLDN靶向药物？比如，我们有CAR-T细胞治疗、抗体药物偶联物（ADC）和其他抗体。您能对此发表一些看法吗？之后，我们或许会有联合治疗，您最感兴趣的是哪种联合呢？

Prof.Koihei Shitara：我认为这是一个非常有趣的话题。因为Zolbetuximab是美国公司生产的CLDN18.2抗体。这类患者群体应该尝试其他新的治疗方法。目前正在进行的试验使用了许多其他的CLDN18.2靶向治疗包括新型IgG1和补体（Fc）增强的相关受体或活性抗体，这是第一种新的抗体。第二种是CD3生物制剂，双特异性抗体。第三种是CAR-T细胞疗法。我相信中国是处在开发CAR-T细胞疗法领先地位的国家。最后是ADC。

已有某些临床试验对于上述几种药物进行了探索。我最近在clinicaltrials.gov网站上检索时，发现有更多的研究和药物在临床试验中进行了针对CLDN的探索。

至于药物联合，我相信Zolbetuximab和免疫检查点抑制剂，甚至二者的组合都是我们所关注的。因为这两种药物都显示出对胃癌的生存益处。既然如此，我们为何不进行有效地联合呢？实际上，这样的试验已经在进行中。

为了证实这种联合的合理性，我们在一些临床前研究中检测了Zolbetuximab治疗前后的一些生物标志物。在此，恕我不能透露这些信息的细节。但已经有一些结果支持检查点抑制剂与Zolbetuximab的联合。

我相信，这是一个非常重要、独一无二的治疗策略，因为CLDN18.2 并非关键致癌基因或关键驱动基因。极少数患者有CLDN融合，同时CLDN高表达。但大多数患者无CLDN融合，同时CLDN高表达。因此，CLDN只是紧密连接蛋白之一。

在体外研究中，这种IgG1单克隆抗体不会引起一系列下游反应。它与其他药物完全不同，例如曲妥珠单抗。因为靶向HER-2可以向下调节通路并导致阻断。曲妥珠单抗还具有ADCC活性。

靶向PD-1也可增强免疫反应。但是Zolbetuximab的靶向作用具有单纯的ADCC和CDC活性，是纯IgG1抗体。因此，我相信，除靶向CLDN18.2之外，增强IgG1疗效的CAR-T细胞生物制剂和ADC都有可能进一步改善现有的结果。

或许在未来，我们有更多的空间来实现这一目标。因为胃癌的驱动基因突变率相对较低，但表达驱动基因的胃癌治疗获益会更好。所以，我相信，我们可以确定更多的靶点，这些靶点可以成为胃癌的良好生物标志物，或是成为其他靶向治疗的有用靶点。这是我认为的这一研究进展的独一无二之处。

刘天舒教授：是的。除了CLDN18.2，我认为我们还有其他靶点，如FGFR2。所以，在不久的将来，如果您遇到一线患者，您会进行什么检测？先做下一代基因测序（NGS）？还是先做免疫组化（IHC）

Prof.Koihei Shitara：我认为IHC应该是最重要的测试之一。因为我们现在有了主要基于IHC的HER-2靶向治疗。有些病人确实需要荧光原位杂交检测（FISH）。但IHC是首要测试。现在我们有了CLDN18.2。MSI也需要通过MMR蛋白质测试进行测试。

正如您提到的，CPS是一种临界生物标志物，有时不可靠。但根据CPS检测，全球最大的研究CheckMate-6494显示了明显的疗效趋势。所以我仍然相信CPS是一个足为重要但不完美的生物标志物。因此，我更倾向于先进行IHC。如果需要，我也会进行NGS来识别其他的可成药基因改变以进行额外治疗。

刘天舒教授：如果IHC显示HER-2 2+阳性，那么您会继续这样做吗？因为，这种情况下我们必须进行FISH。

Prof.Koihei Shitara：在我的临床实践中，由于检测费用或其他原因，通常我们首先进行IHC，然后仅针对HER-2 2+人群，进行FISH，我也会在我的大多数胃癌患者中进行NGS，但通常在一线或二线治疗期间，而不是在一线治疗开始时。因为我希望为患者选择更重要的检测来进行治疗的分层，然后我将把分层的结果用于临床试验。

刘天舒教授：好的，谢谢您。我几乎和您有同样的看法。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）返回搜狐，查看更多