2018年12月14日，甲状腺切除术后24年，行右侧骶翼病变骨活检。病理诊断为滤泡性甲状腺癌（FTC）骨转移(图3)。研究者试图查看1994年的原始诊断资料，但未成功，原始甲状腺切除标本的病理特征不能被回顾。2018年12月血检结果见表1。

图3

表1

使用下一代测序（NGS）对骨活检进行分子分析。测序结果显示BRAF K601N(c.1803a>C)突变，但没有RAS（即KRAS、NRAS或HRAS）、PI3KCA、TP53、TERT变异或基因重排。此外，研究者进行了THYT1（thyroid TERT Chr1q）检测，结果为阴性。使用NGS panel进行单核苷酸多态性（SNP）分析检测第19号染色体和第1号染色体杂合子缺失（LOH），以及对19号染色体的FISH分析显示染色体19q增长和染色体19p缺失(图4)。

图4

2019年初，最后一次颈部超声检查没有显示任何改变（9mm海绵状结节；EU-TIRADS 2；非常低风险），术后无可疑颈部淋巴结。由于患者的年龄（86岁）和合并症，手术治疗被排除。研究者曾建议对骨转移进行姑息性放疗，但患者拒绝。该患者于2019年10月去世。

滤泡性甲状腺癌（FTC）是第二常见的甲状腺恶性肿瘤（PTC），占甲状腺肿瘤的10-20%。浸润性生长（包膜和/或血管浸润）区分FTC与滤泡腺瘤/增生。根据浸润性生长的状态，进一步细分FTC亚型，如微浸润FTC（仅为囊性浸润）、囊性血管浸润性FTC和广泛浸润性FTC。血管而非淋巴结受累是FTC的主要特征，这解释了其向远端转移的趋势。血管浸润是一种组织学诊断，对于部分患者可以通过免疫组化染色来辅助诊断。

1994年的原始切片（细胞学和组织学切片）已经无法查看，但细胞学报告（“滤泡病变，不确定为恶性肿瘤”）、临床病程和骨转移的组织学表现最符合血管浸润性FTC。

甲状腺癌向远端（和淋巴结）的转移可能分化极好，有时几乎无法与正常组织或滤泡腺瘤区分开来，如本例。Tickoo等人指出，虽然转移至骨的甲状腺肿瘤常表现为低分化或间变性特征，但在三分之一的病例中，转移性肿瘤往往比原发肿瘤分化更好。尽管1994年结节性增生的诊断与在宏观和微观下都很明显的低分化癌是不一致的，但原发性灶是低分化甲状腺癌的可能性不能完全排除。原始肿瘤的其他可能诊断包括囊性滤泡状变异型乳头状癌或罕见的弥漫性/多结节性滤泡状变异型甲状腺乳头状癌。然而骨转移中PTC核异型性的绝对缺乏及1994年穿刺活检时“滤泡病变”的诊断（与“怀疑为乳头状癌”相反），使上述这些诊断的可能性低于FTC。此外，患者的年龄和临床表现缺乏侵袭性征象，使诊断为弥漫性/多结节性滤泡状变异型甲状腺乳头状癌的可能性受到质疑。

囊泡状甲状腺结节的肿瘤-实质界面的显微镜检查和取样不充分，尤其是具有乳头状癌核异型性的甲状腺结节（即囊性滤泡状变异型PTC），可能导致癌被误诊为良性甲状腺结节，如囊性滤泡状变异型PTC伴骨转移的病例，即使在无浸润的情况下也有报道。整个肿瘤-实质界面的采样和精确的显微镜评估对于诊断NIFTP（即非浸润囊性滤泡状变异型PTC）至关重要。因此，研究者不能完全排除1994年的结节是囊性滤泡状变异型乳头状癌伴血管浸润。

RAS家族基因（KRAS、NRAS、HRAS）点突变在40-50%的FTC中存在。PIK3CA和PTEN突变在5-15%的FTC中可检测到，据报道，PAX8-PPARG易位可在高达60%的滤泡状甲状腺肿瘤中存在。TERT和TP53突变较少见，且与预后不良有关。在FTC中BRAF突变是非常罕见的。当检测到BRAF突变时，多为15号外显子中的非V600E突变，其中最常见的是BRAF K601E。

BRAF K601E突变通常见于囊性滤泡状变异型甲状腺乳头状癌（FV-PTC），通常无浸润（即NIFTP），因此预测预后良好。迄今为止，BRAF K601N突变已在结直肠癌、骨髓瘤和2例弥漫大B细胞淋巴瘤的甲状腺中被发现。据报道，有1例非浸润囊性滤泡状变异型PTC（NIFTP）携带BRAF T599R + K601N变异。BRAF K601N使BRAF蛋白获得功能，细胞培养中MEK和ERK的磷酸化增加以及细胞增殖和细胞活力的诱导作用表明了这一点。Chen SH等人发现RAF二聚体抑制剂LY3009120可能为携带非典型BRAF突变（如BRAF缺失或BRAF K601N）的肿瘤患者提供一种潜在治疗选择，在这些患者中，BRAF作为二聚体不被维莫非尼抑制。

骨转移的病例无TERT启动子突变，因此研究者评估了THYT1（thyroid TERT Chr1q）。本试验分析了三个遗传特征：1、染色体5p重复；2、染色体1q重复；3、TERT启动子突变。在甲状腺癌中，其中任何一种变异都可预测远端转移，包括在诊断后几年发生的晚期转移。在本病例中，骨转移为THYT1阴性。而FISH和NGS-SNP分析检测到染色体19q的增长和19p的缺失。19号染色体异常在甲状腺滤泡性肿瘤中是常见的，在滤泡状腺瘤、微浸润性滤泡状腺癌、转移性滤泡状腺癌和Hürthle细胞特征的滤泡状腺癌中均可发现。19号染色体异常可能对嗜酸细胞性肿瘤起致病作用。约35%的未分化甲状腺癌可检测到19p等位基因缺失。在嗜酸细胞瘤中，19q的增长与肿瘤复发有关。一篇文章曾报道约55%的FTC存在Chr19的变异转录物和整个19号染色体的杂合性缺失，且表明该转录物是甲状腺肿瘤发生的早期事件，可能与远端转移相关。

本文报道首例BRAF K601N突变滤泡性甲状腺癌伴广泛骨转移。24年前切除的原发灶最初报告为结节性增生。对于BRAF K601N突变的甲状腺结节，研究者建议进行彻底的组织学检查、深入的分子分析和随访。

参考文献：

RepaciA, Salituro N, Vicennati V, Monari F, Cavicchi O, de Biase D, Ciarrocchi A,Acquaviva G, De Leo A, Gruppioni E, Pagotto U, Tallini G. Unexpected WidespreadBone Metastases from a BRAF K601N Mutated Follicular Thyroid Carcinoma within aPreviously Resected Multinodular Goiter. Endocr Pathol. 2021 Nov 29. doi:10.1007/s12022-021-09698-7. Epub ahead of print. PMID: 34843063.返回搜狐，查看更多