差不多两周前，《科学》杂志发了一篇论文，报告了一种新的新冠抗体——纳米抗体。当然了，现在在做的新冠疫苗不止三百种，就连三期临床数据都有做出来的了，这个新抗体可以说是来得有点晚。不过看看实验数据，还是挺令人激动的，纳米抗体不仅亲和力超强，还特别方便，可以通过气雾剂起效，还能在室温下放置6周不失活。

更惊奇的是，这种抗体别说是人类抗体了，甚至都不是小鼠的，而是来自一种毛茸茸的大可爱——美洲驼（Llama）。

这是美洲驼，草泥马是羊驼（Alpaca）

今天就来聊聊纳米抗体吧。

骆驼、草泥马，还有鲨鱼？

既然名字叫做纳米抗体，可想而知，它的个头是特别的小。

大约在上个世纪八十年代，布鲁塞尔自由大学（VUB）的一群学生们开始了针对单峰骆驼血清的寄生虫研究。当他们完成血液分析之后，找到了一些神秘的小个头蛋白。在后续对双峰骆驼和美洲驼的研究中，也找到了类似的蛋白。后来的研究告诉我们，鲨鱼体内也有类似的蛋白。

这些发现于1993年登上了《自然》杂志，研究者们确定，这些小蛋白是一种特殊的抗体。

普通的抗体由四条蛋白质链组成，我们将比较大的两条叫做重链，小的两条叫做轻链。两条重链形成典型的抗体的Y形，轻链则紧贴在重链的上半部分。而从骆驼体内发现的迷你抗体只有两条重链没有轻链。

普通抗体的大小一般在150千道尔顿（kDa）左右，迷你抗体是它的一多半，大约90kDa。后来科学家们还手动将它进一步“浓缩”，只取识别靶标最关键的可变区，也就是所谓的纳米抗体（Nano-antibody），这下大小就只有15kDa左右，算得上是非常袖珍了。

普通抗体、迷你抗体和纳米抗体

为什么这些动物体内会有这种迷你抗体呢？

其实人类和小鼠体内也有可能产生只有重链的抗体，但一般来说，我们会认为这是产生抗体的B细胞出bug了。骆驼和鲨鱼体内的迷你抗体可不是不着调的半成品，尽管缺乏辅助抗原识别和捕获的轻链，迷你抗体仍旧能够以高度特异性捕捉目标，是这些动物免疫系统不可缺少的一部分。

科学家们推测，由于体积更小，迷你抗体应该能够与更精细的构象结合，抵抗更广泛的病原体。鉴于迷你抗体在多种动物中出现，合理推测，它应当具有一定特殊的生理功能，不过遗憾的是，无论骆驼还是鲨鱼，我们对它们的生理疾病了解实在是不足，对于迷你抗体的来龙去脉，科学家也是一问三不知。

不过这也并不耽误我们使用它。

浓缩的都是精华

在多数的科研应用中，研究者们都会把迷你抗体进一步“修剪”成纳米抗体，它有几个非常棒的属性。

第一，纳米抗体很小，体积小的蛋白更容易通过生物工程菌生产，也更容易提取纯化。实际上，在大肠杆菌中生产普通抗体是非常非常难的，所以一般都是使用更加昂贵的哺乳动物细胞来培养。

第二，很有趣的是，纳米抗体能够在细胞内部保持生理功能，而普通抗体通常会在细胞质中被分解掉。这给了科学家们许多灵感，比如利用纳米抗体特定消除细胞内的某种蛋白。

在研究某种蛋白功能的时候，传统的手段可以通过敲除基因的方式来阻止蛋白表达。现在我们可以用转入特定纳米抗体基因的方式，让细胞在我们需要的时候主动表达纳米抗体，特异性消除蛋白，不仅消除效果又快又好，还能够在我们需要的时候随时恢复蛋白表达，就非常的方便。

第三，纳米抗体很稳定。曾经有研究者做过实验，竟然有两种纳米抗体在加热至90℃之后还能保持正常的中和活性，简直是太坚强了。这也就不难理解，为什么不稳定的mRNA疫苗需要超低温冷链运输，普通的抗体至少也得在冰箱保存，而开头提到的新冠纳米抗体竟然在室温下也能稳定保存。

第四，纳米抗体很小，更容易与目标蛋白的边边角角结合，可以让蛋白结构变得更稳定并形成结晶。结晶可是研究蛋白结构的第一步啊。斯坦福大学的Brian Kobilka和他的同事们就利用纳米抗体的这个特性，开发了新的技术，首次捕获了G蛋白偶联受体（GPCR）的活化构象。因为对GPCR的研究，Bokilka获得了2012年的诺贝尔化学奖。

将纳米抗体与荧光或放射性示踪剂结合，也可以用于肿瘤成像乃至辅助手术。而且纳米抗体更容易被肾脏过滤清除，在显影上可以说是一个优势。

有些科学家专注研究鲨鱼体内的纳米抗体

实验室之外，纳米抗体也被应用于治疗疾病，比如针对凝血因子的纳米抗体就已经在用来研究治疗罕见病血栓性血小板减少性紫癜。此外还有针对类风湿关节炎、牛皮癣、肺纤维化和红斑狼疮的纳米抗体正在研发。

研究者还寄希望于利用纳米抗体“撬开”血脑屏障。纳米抗体与相关受体结合，可以为后续大分子药物进入大脑开辟道路。

虽然从目前来看，纳米抗体距离实际使用还远，但它的存在本身真是令人挺“wow~”的。

参考资料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/04/science.abe4747

[2] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/04/science.abe4747

[3]https://www.sciencemag.org/news/2018/05/mini-antibodies-discovered-sharks-and-camels-could-lead-drugs-cancer-and-other-diseases

[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Single-domain_antibody