药理作用

作用机制

奈玛特韦是一种SARS-CoV-2 主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。

抗病毒活性

体外抗病毒活性

奈玛特韦对dNHBE细胞（一种原代人肺泡上皮细胞系）的 SARS-CoV-2 （USA-WA1/2020 分离株）感染表现出抗病毒活性，药物暴露3天后，EC50 和 EC90 值分别为 62 nM和181 nM。

在细胞培养物中，奈玛特韦对SARS-CoV-2 的变异株 α（B.1.1.7）、γ（P.1）、δ（B.1.617.2）、λ（C.37）、Mu（B.1.621）和Omicron（B.1.1.529）具有相似的抗病毒活性（EC50 值≤USA-WA1/2020 分离株的3倍），β（B.1.351）是最不敏感的变异株，相对于 USA-WA1/2020 分离株，易感性降低约 3.3倍。

耐药性

目前尚无SARS-CoV-2的奈玛特韦耐药性信息。在细胞培养物及临床研究中对SARS-CoV-2对奈玛特韦的耐药性选择研究尚未完成。仅有小鼠肝炎病毒（MHV） Mpro 的体外耐药性选择研究。在细胞培养物中传代 10 次后，奈玛特韦对 MHV-Mpro 中携带5种突变（Pro55Leu、Ser144Ala、Thr129Met、Thr50Lys、Pro15Ala）的突变病毒株的敏感性降低4.4~5 倍，尚不清楚与SARS-CoV-2 的相关性。

毒理研究

遗传毒性

奈玛特韦的Ames试验、人淋巴母细胞 TK6 细胞体外微核试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

利托那韦的Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

奈玛特韦

在一项大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠自交配前14天开始、整个交配期每天一次经口给予奈玛特韦，雄性大鼠持续给药32次，雌性大鼠持续给药至妊娠第6天。剂量高达1000 mg/kg/天[系统暴露量（AUC24）相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（300 mg/100 mg、每日两次）下的4倍]时，未见奈玛特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。

妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠期第6-17天；兔：妊娠第6-19天）经口给予奈玛特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至1000 mg/kg/天剂量（AUC24相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的8倍）下未见对胚胎-胎仔发育的明显影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在未见明显母体毒性的1000 mg/kg/天剂量（AUC24相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的10倍）下，可见胎仔体重的降低（降低9%）。在最高达1000 mg/kg/天的剂量下，未见其他明显发育毒性（畸形和胚胎-胎仔致死性）。在300mg/kg剂量（AUC24相当于奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的3倍）下未见对兔胚胎-胎仔发育的影响。

奈玛特韦尚未完成大鼠围产期毒性试验。

利托那韦

利托那韦在奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的2倍（雄性）和4倍（雌性）暴露量下对大鼠生育力无影响。

妊娠大鼠（15、35 和 75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50 和 110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第6~17天；兔：妊娠第6~19天）经口给予利托那韦。在系统暴露量（AUC）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的4倍时，在大鼠和兔中均未见利托那韦的致畸性证据。在大鼠出现母体毒性的剂量（AUC约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的4倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟和发育异常的发生率增加，以及胎仔体重下降。在大鼠母体毒性剂量（AUC约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的5倍）下，也可见隐睾发生率略有增加。在兔母体毒性剂量（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的11倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。

在一项围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第6天至出生后第20天给予利托那韦 15、35和60 mg/kg/天（以体表面积计，约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的3倍），未见发育毒性。

致癌性

奈玛特韦尚未开展致癌性研究。

在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在雄性小鼠中，剂量为50、100 和200 mg/kg/天时，肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，高剂量下雄性动物的暴露量（以AUC计）约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量人体暴露量的2 倍。在以上试验剂量下，雌性动物中未见致癌性，高剂量下雌性动物的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的4 倍。在以7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量下的暴露量约为奈玛特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下人体暴露量的36%。

其它毒性

利托那韦

利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。然而，临床试验未见药品引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。人体临床研究未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。此外，在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。