Nakamura-Utsunomiya A, Yatsuga S, Mukai T, Ida S, Isobe M, Fukushi M, Satoh H, Yoshino K, Otsuki M, Katabami T, Tajima T. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency (2021 revision). Clin Pediatr Endocrinol. 2022;31(3):116-143. doi: 10.1297/cpe.2022-0009. Epub 2022 Apr 10. PMID: 35928387; PMCID: PMC9297175.

21-羟化酶缺乏症诊疗临床指南（2021年修订版）

先天性肾上腺皮质增生是一类以肾上腺皮质类固醇发生受损为特征的疾病。先天性肾上腺皮质增生最常见的疾病是21-羟化酶缺乏症，这是由CAY21A2的致病性变异引起的，在日本流行的1/18，000至20，000之间。自1989年日本出版诊断手册以来，日本21-羟化酶缺乏症的临床指南已经过两次修订。工作委员会代表日本儿科内分泌学会、日本质量筛查学会、日本泌尿外科学会和日本内分泌学会，根据与这种疾病相关的最新证据和知识，更新了2014年发布的21-羟化酶缺乏症诊断和治疗指南。考虑到对每位患者的风险和益处，更新指南中的建议可以应用于临床实践。 关键词： 21-羟化酶缺乏症， 先天性肾上腺皮质增生， 新生儿肿块筛查， 指南

突出

● 工作委员会根据近期与21-羟化酶缺乏症相关的证据和知识，更新了21-羟化酶缺乏症的诊疗临床指南。 ● 临床指南提供了45项建议，其强度和质量使用GRADE框架进行分级。 ●这些建议可以应用于21-羟化酶缺乏症的儿童和成人，同时考虑到每个患者的益处和风险的平衡。

介绍

自1989年1月以来，日本已经实施了21-羟化酶缺乏症（21-OHD）的新生儿大规模筛查，并在大约18，000-19，000名活产婴儿中检测到 21-OHD（1 ， 2 ， 3 ）。21-OHD需要连续的终身处理。建议由专家或专家（如儿科内分泌学家）对通过大规模筛查确定为阳性的个体进行明确的诊断和治疗，以避免不必要的治疗。1989年，日本第一份21-OHD临床实践指南作为诊断手册出版，主要关注严重病例（ 4 ， 5 ）。1999年修订了新生儿肿块筛查治疗指南，以便能够治疗轻度或无症状病例（ 6 ， 7 ）。此外，随着随后制定国际指南（ 8 ， 9 ），这些指南于2014年进一步修订，以包括诊断或治疗管理（ 10 ）。在本版本中，内容根据新知识和国际指南的修订进行了更新（ 11 ）。此外，还增加了有助于改善患者生活质量（QOL）的主题，例如生殖器重建手术或性别认同，并且新指南是由日本新生儿筛查学会，日本小儿泌尿外科学会，日本内分泌学会和日本儿科内分泌学会（性发育障碍和肾上腺疾病委员会）组成的工作委员会成员协商一致制定的， 大众筛选委员会）。 该指南为参与21-OHD管理的医生提供标准医疗护理，旨在平等医疗护理并进一步改善患者QOL，同时支持诊断和治疗。该指南不限制医生的实践政策，应根据患者的病情相应地判断实际实践。 这些准则包括针对每个主题的建议。“推荐的强度”和“证据的质量”在整篇文章中都有描述。证据的质量表明了该研究所依据的研究的有效性水平。推荐的强度原则上基于文献中的证据;然而，在证据不足的情况下，已经提供了专家意见。

推荐强度

1.强烈推荐。“将为大多数患者带来益处” 2.建议较弱。“应该考虑，因为它们往往使患者受益”

证据质量

低：无控制装置的案例系列 

中间：无对照组的队列研究 

高：队列研究与对照、非随机对照试验 共识：尽管没有直接研究，但得到广泛认可的意见

靶向疾病概述：21-OHD

一组由于促肾上腺皮质激素（ACTH）过度产生而导致的皮质醇缺乏和肾上腺肿大的疾病统称为先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。CAH是一种常染色体隐性遗传病，在大多数种族群体中，发病率为1/14，000-20，000（1，2，11）。21-OHD是CAH中最常见的疾病，在日本的发病率约为1/18，000-19，000（1，3）。21-OHD是由编码类固醇21-羟化酶（P450c21）的CYP21A2基因的双等位基因功能丧失致病性变异引起的（11，12）。该酶将17-羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇（11-DOF），并将黄体酮转化为脱氧皮质酮（DOC）。此外，由于11-DOF和DOC最终分别转化为皮质醇和醛固酮，因此这两种激素都缺乏21-OHD（ 图 1 ).皮质醇的缺乏导致皮质醇前体在ACTH刺激下积累，这些积累的前体被引导至肾上腺雄激素产生途径（ 图 1 ).因此，女性新生儿中这种情况的重要症状之一是外生殖器的男性化。如果在男性或女性的新生儿早期没有诊断出这种疾病，则可能发生喂养不良和体重增加不良，并且肾上腺危象可能在生命第一周后发展（13，14）。21-OHD是一种不仅影响生长和性成熟，还影响生活质量和预后的疾病。 图 1.

21-羟化酶缺乏症中的类固醇生成。 DOC： 脱氧皮质酮，17-OHP： 17-羟基黄体酮，脱氢表雄酮，DHEA-S： 硫酸脱氢表雄酮，ZG： 肾小球透明带，ZF： 筋膜透明带，ZR： 网状带。 21-OHD根据表现的严重程度分为经典和非经典形式。经典形式被细分为盐消耗和简单男性化形式。在盐消耗形式中，皮质醇和醛固酮缺乏的症状与肾上腺雄激素过量的症状一起观察到。在简单的男性化形式中，仅观察到皮质醇缺乏和肾上腺雄激素过量症状。最后，在非经典形式中，观察到相对轻微的皮质醇缺乏和肾上腺雄激素过量症状。盐耗或简单男性化形式的患者在新生儿期出现症状。另一方面，那些具有非经典形式的人通常在婴儿期后出现症状。在这三种形式中，盐耗形式最为普遍，占病例的75%（ 1，11 ， 12 ）。 肾上腺雄激素过量的非典型形式是多种多样的，并且在成年期之前可能无症状（ 15 ， 16 ， 17 ）。在三种形式之间存在临床表现或诊断年龄的重叠，但疾病形式与CYP21A2基因型（ 11，18 ， 19 ）之间存在关联。

1. 新生儿肿块筛查

建议

1. 我们建议进行21-OHD筛查计划，作为新生儿肿块筛查的一部分。1（共识） 2. 我们建议通过17-OHP免疫测定[例如，酶联免疫吸附试验（ELISA）]进行21-OHD的新生儿质量筛查，使用第一层筛查的直接程序和第二层筛查的提取程序。为了降低假阳性率，应根据胎龄修改临界值。1 （●●○） 3.为进一步降低假阳性率，提高21-OHD新生儿质量筛查的阳性预测值，建议采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测量类固醇谱进行二级筛查，其特异性优于提取法免疫分析。2 （●●○） 4. 为使新生儿肿块筛查检测呈阳性的新生儿获得及时、适当的医疗护理，建议各地道府县和条例指定市制定新生儿先天性代谢缺陷患者肿块筛查大纲，并制定具体的医疗规程。1（共识）

证据

1-1. 新生儿大规模筛查

21-OHD新生儿大规模筛查的结果始于1989年。据估计，在开始筛查之前，21-OHD的发病率约为43，674人中的1人，但在新生儿质量筛查后进行的流行病学研究表明，发病率为18，827人中的1人（   1   ，   3   ，   20   ）。在这项研究中，在两性中，盐的浪费形式比简单的男性化形式更丰富，并且在盐消耗和简单男性化形式中，男女比例均为1：1。其他报告表明，通过新生儿质量筛查诊断的盐消耗形式的发生率在两性中是相似的，尽管该疾病在新生儿质量筛查前通过临床诊断在女性中更常见（   21   ，   22   ）。因此，似乎在新生儿大规模筛查开始之前，简单男性化的男性被忽视了，而浪费盐形式的男性可能被错误地诊断为突然的意外死亡病例。 成本效益分析对于新生儿大规模筛查作为县和条例指定城市的孕产妇和新生儿健康项目非常重要。对患者进行筛查或管理所需的费用计算为成本，而通过早期发现避免的设施费用，护理费用和特殊教育支出则计算为收益（ 23 ）。与21-OHD（2亿日元）相比，该评估的先天性甲状腺功能减退症筛查的净获益最高（31亿日元）。 虽然新生儿质量筛查对诊断21-OHD的有效性是显而易见的，但主要关注的是假阳性率高（阳性预测值低） 。上述成本效益分析没有考虑对假阳性结果的儿童进行重新检测或在入院时对儿童进行护理的成本。此外，预计父母会担心他们的孩子可能受到慢性疾病的影响（ 32 ）。为了避免此问题，对于通过ELISA（ 11 ， 33，34，35 ， 36 ）在一级屏幕上检测呈阳性的患者，应考虑进行两步筛查，包括具有较高阳性预测值的二级筛查。

1-2. 新生儿肿块筛查的现状 

在日本，17-OHP水平的临界值尚未在全国范围内标准化。这归因于负责实施每次大规模筛查的顾问医生或县和法令指定城市对这种疾病的大规模筛查的不同态度（   27   ，   28   ，   29   ，   37   ）。此外，如何通过阳性检测结果召回和评估个体，因地区而异。因此，应在每个地方区域的方案中规定阳性筛查的具体随访程序，以便对大规模筛查检测呈阳性的新生儿可以在任何地方得到充分管理。特别是，如果观察到极高的17-OHP水平或肾上腺皮质功能不全的临床症状，则需要立即咨询儿科内分泌学家。因此，在第一次血液采样中17-OHP极度升高的情况下，应建立“立即检查的临界值”，如果第二次血液采样中持续升高17-OHP，则应建立“再次检查后检查的截止值”。 根据截至2019年6月日本的现状，36个实验室中有33个实验室使用ELISA和针对17-OHP分子位置7的抗体对17-OHP水平进行了测定，并且使用时间分辨荧光免疫测定试剂盒由该国的3个实验室进行。在所有实验室中，使用直接程序测量了第一层屏幕。然而，在第二层筛选中，只有三个实验室采用了直接程序，其中一个实验室使用了两家制造公司的试剂盒。在其余33个实验室中，28个实验室使用提取程序，5个使用LC-MS / MS（于2021年9月确认，https://www.jsms.gr.jp/contents03-05.html）。有必要了解如何确定17-OHP水平并筛查每个区域中患者的21-OHD。 17-OHP水平在早产儿和低出生体重新生儿中通常假性高。一个原因是来自胎儿皮层的大量未确定的类固醇显示出与17-OHP测定的交叉反应。其次，17-OHP在早产儿和低出生体重新生儿中很高，因为他们承受的各种压力 ）。因此，欧洲和美国已经建立了胎龄的临界值，以降低召回率并提高阳性预测值 。在日本，东京和千叶建立了胎龄临界值，以降低早产儿和低出生体重新生儿的假阳性率 。在东京，1989-2013年的阳性预测值为33.3%，37周后出生的新生儿为33.3%，但出生时间少于37周的新生儿为2%，总体预测值为25.8%（ 42 ， 43 ）。然而，其他区域尚未作出类似的努力。 每个胎龄的17 OHP临界水平仅在东京都和千叶县使用，而不是在全国范围内使用。因此，目前对低出生体重新生儿进行新生儿质量筛查的标准方案是在出生后30天，当体重达到2500g时，或在出院时进行血液再采样（ 45 ）。对于出生体重低的新生儿（在日本，这仅适用于低出生体重新生儿），在生命4至6天时高17-OHP，通常很难确定新生儿当时是否受到影响;因此，重要的是要跟进新生儿可能患有21-OHD的可能性。由于新生儿重症监护病房经常长期管理出生体重≤1500克，因此在使用标准方案进行第二次血液采样时，可能需要主治医师自行决定进行血液采样和检查。此外，如果认为有必要进行详细检查，重要的是及时将患者转诊给专科医生进行进一步检查。 近年来，LC-MS / MS已经能够准确测定类固醇激素浓度。据报道，使用LC-MS / MS作为质量筛查的二级测试可以降低召回率并增加阳性预测值（ 33 ， 34 ， 35 ， 46 ）。日本也引入了使用LC-MS / MS进行新生儿肿块筛查。山岸等人（ 47 ）通过LC-MS/ MS测量滤纸血液中的5种类固醇（皮质醇，21-脱氧皮质醇（21-DOF），11-DOF，雄烯二酮（AD）和17-OHP），并将17-OHP≥50 ng / mL或胎龄≥37周和17-OHP≥20 ng / mL或21-DOF≥2ng / mL作为立即病情检查的临界值。将17-OHP≥2.5纳克/毫升和11-自由度/17-OHP≤0.2和（17-OHP + AD）/皮质醇≥0.1设置为重采样的临界值。结果，血液重采样率降至先前抽样率的十分之一（0.061%）。通过将 17-OHP ≥ 2.5 ng/mL 和 11-DOF/17-OHP 设置，特别是 0.2 ≤，即使降低 17-OHP 的截止值，也可以保持较低的假阳性率，从而使我们能够在不忽略受影响病例的情况下检测 21-OHD （ 47 ）。Isobe等人比较了使用免疫测定法提取手术的血液重采样率与二级筛查的LC-MS / MS。使用LC-MS / MS作为11-DOF / 17-OHP的指示剂将血液重采样率降低至0.15%，而提取免疫测定的速率为 1.45%（48 ）。 从过滤纸血液中提取DNA并进行CYP21A2遗传分析作为基于日本先前研究的验证性测试（ 49 ， 50 ）在技术上是可行的（ 51 ， 52 ）。然而，基因检测作为常规实践存在许多困难。没有大型研究评估基因检测在二级筛查中的有用性。

2. 诊断

建议

1. 如果 17-OHP 水平高于新生儿肿块筛查中立即病情检查的临界值，我们建议对新生儿进行详细的内分泌检查，无论是否存在临床症状，例如非典型外生殖器、皮肤色素沉着过度或肾上腺皮质功能不全的症状或体征。1（共识） 2. 如果17-OHP水平高于新生儿肿块筛查的临界值，并且保持在重复测试的临界值之上，我们建议对新生儿进行详细的内分泌检查，无论是否存在非典型外生殖器，皮肤色素沉着过度或肾上腺皮质功能不全的症状或体征等临床症状。1（共识） 3.诊断21-OHD时，医生应特别注意肾上腺皮质功能不全的症状，如喂养不良、体重减轻、呕吐等。当出现肾上腺皮质功能不全或生化异常症状（包括低钠血症、高钾血症或代谢性酸中毒）时，应在确诊 21-OHD 之前开始糖皮质激素治疗。1（共识）

证据

2-1. 临床表现 

日本几乎所有儿童经典21-OHD病例都是通过新生儿肿块筛查发现的（   43   ，   53   ）。当新生儿肿块筛查中的 17-OHP 高于立即病情检查的临界值时，需要仔细监测临床表现并立即进行检查。 根据病理生理学，21-OHD的临床表现可分为三组：1）肾上腺皮质功能不全或盐耗引起的症状，2）46，XX病例中雄激素过多引起的外生殖器男性化，以及3）由于过量的ACTH引起的皮肤色素沉着过度。肾上腺皮质功能不全可以根据一般情况（包括喂养不良）进行诊断。7至14日龄之间的体重增加是识别盐消耗的另一个信息性发现（13 ）.使用Prader分类法评估外生殖器男性化的严重程度（54 ）。在大多数46，XX病例的21-OHD中，由于男性化的外生殖器，出生后测量血清17-OHP水平（13 ，53 ）。据报道，在46，XX例病例中，约有一半是在筛查之前发现的（21 ，22 ，55 ）。换言之，所有非典型外生殖器新生儿的 17-OHP 水平应在出生后立即测量。虽然大约46，XX病例表现出完全的男性型外生殖器，但此类病例可以通过阴唇翻皱中没有睾丸来与46，XY病例区分开来。46，XX病例的卵巢作为性腺，位于腹腔内。拉伸的长度不是识别外生殖器男性化的合适指数在46，XY病例（21 ，22 ）。皮肤色素沉着过度可以在外生殖器，腋窝，嘴唇和口腔中识别，并且是46，XY病例的唯一表现。皮肤色素沉着过度在糖皮质激素治疗开始后迅速消失。

2-2. 生化、内分泌和影像学研究 

详细检查17-OHP水平升高的新生儿有四个目的：一是区分假阳性（正常）和受影响的个体，在受影响的个体中，对疾病的严重程度进行分类，即非经典（轻度）和经典（重度）; 快速和适当地检测肾上腺皮质功能不全或盐耗，这主要以最严重的形式观察到;第四，对46，XX例男性化外生殖器病例进行适当的性别分配。临床医生需要单独评估临床问题，并权衡要检查的问题的优先级。

1）诊断测试

最有价值的诊断测试是测量血清17-OHP水平（   11   ，   56   ）。与21-OHD（11β-羟化酶缺乏症，3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症和细胞色素P450氧化还原酶缺乏症）相比，其他类型的CAH中17-OHP水平的主要问题可能升高，并且由于交叉反应性而假性升高（   57   ，   58   ）。为了正确诊断21-OHD，需要仔细解释17-OHP水平。重复的 17-OHP 和 ACTH 刺激试验（如果含糊不清）将有助于解释。 17-OHP测量有两种主要方法：免疫测定和质谱。免疫测定中的主要问题是其他类固醇化合物的交叉反应性。胎儿皮层残留的早产新生儿可能表现出假性升高的17-OHP水平，导致新生儿质量筛查的阳性结果。相比之下，使用LC-MS / MS进行17-OHP测量具有高度特异性和可靠性（ 59 ， 60 ）。目前（2022年4月），日本的医疗保险不包括LC-MS / MS，ELISA被广泛使用。17-OHP水平应根据每种测量方法的特性进行解释。 其他有助于诊断 21-OHD 的内分泌学检查包括 21-DOF 的测量、尿类固醇谱和 ACTH 刺激试验。21-DOF由11-羟化酶从17-OHP形成，而不经历21-羟基化。21-自由度是诊断21-OHD（61，62）的重要指标。但是，在日本，21自由度测量不在日本的医疗保险范围内。目前，用于筛选 21-OHD 的 LC-MS/MS 在日本的某些地区被引入，LC-MS/MS 面板包括 21-自由度、11-自由度、AD、皮质醇和 17-OHP 的测量。尿类固醇谱是使用气相色谱 - 质谱 - 选择的离子监测同时测量多个尿类固醇代谢物。虽然不在医疗保险范围内，但尿液类固醇谱可以区分21-OHD与其他CAH疾病或早产儿和足月儿的假阳性（63，64，65）。由于样本采集是无创的，即使对于早产儿也是如此，尿类固醇检查对于疑似患有 21-OHD 的新生儿也是一种有用的检查。血清类固醇比值（如 17-OHP/11-DOF）是诊断 21-OHD 的潜在优秀指标。如上所述，11-DOF包含在用于新生儿肿块筛查的LC-MS / MS面板中。在引入LC-MS / MS筛查21-OHD的地区，血清 - 类固醇比值将有助于诊断21-OHD（47）。ACTH刺激试验通常用于区分21-OHD与其他CAH疾病，从而能够明确诊断。ACTH刺激试验也表明21-OHD的严重程度（经典，非经典，假阳性）（11，56）。通常，ACTH以250μg/m的药理剂量静脉给药 2 ([66），但在新生儿和早产儿中，出生后24-48小时或之后，肌内注射将是另一种选择（11）。 为了将 21-OHD 与其他类型的 CAH 区分开来，需要进行多种类固醇测量，包括皮质醇、DOC、11-DOF、17-OH 孕烯醇酮、17-OH、脱氢表雄酮 （DHEA） 和 AD（66 ）。但是，其中许多不在日本的医疗保险范围内。

2）评估疾病状态的检查

a）性发育障碍（DSD）的初步评估

非典型外生殖器的存在表明DSD。虽然大多数性别模糊的非典型生殖器病例是21-OHD，但必须立即检查以获得全面的临床数据，以确定DSD的病理生理学。除了染色体分析（G条带）外，还应进行评估外生殖器男性化的体格检查和定位性腺以及内生殖器大小和形状的超声检查。特别是，在21-OHD或11β-羟化酶缺乏症的46，XX病例中，性腺正常分化，卵巢保留在腹腔内，睾丸下降到阴囊中。还应该注意的是，在46，XX病例中可以观察到完全的男性型外生殖器，尽管频率极低。超声检查是一种无创检查，有助于确定性腺的定位和内生殖器的解剖学评估。

b）评估盐耗和脱水 

在17-OHP水平高的婴儿中，仔细检查一般状况和疾病状态，包括肾上腺皮质功能不全的症状是不可或缺的。严重的盐耗，即Na6.0 mEq / L，通常发生在生命的第二周（   13   ）。具体而言，这些包括血浆ACTH，血清电解质，血浆葡萄糖，血浆醛固酮，血浆肾素和血气分析的测量（   67   ）。醛固酮水平可能在控制不佳或未经治疗的疾病患者中升高（   67   ）。这些实验室发现将用作诊断21-OHD和区分疾病形式的支持数据，例如，盐耗或简单男性化的形式。如果根据临床症状和通常的实验室检查结果强烈怀疑21-OHD病例并表现出肾上腺皮质功能不全的体征，则即使在明确诊断21-OHD之前，也应开始糖皮质激素治疗（   66   ）。治疗前采集的血清和尿液样本有助于进一步详细的内分泌检查，从而诊断 21-OHD。

3）非经典形式的诊断 

非经典21-OHD是21-OHD的较轻度形式，在新生儿期，婴儿期和儿童期通常不需要干预。虽然非经典形式不是新生儿肿块筛查的主要目标，但通过筛查可以发现一定数量的非典型病例。据估计，日本非经典型的患病率低于其他国家，新生儿大规模筛查发现的非经典型的患病率约为50万新生儿中的1例   。 非经典形式最初由46，XX病例定义，出生时外生殖器没有男性化，内分泌异常为21-OHD。在男性中，区分非经典形式和简单男性化形式具有挑战性，并且可以通过家族史或ACTH刺激试验后的峰值17-OHP水平来诊断（ 56 ）。日本患者中非经典形式最普遍的基因型是p.Pro31Leu，基因检测有助于诊断（ 68 ， 69 ）。非典型 21-OHD 应与成年期多囊卵巢综合征相鉴别。在西班牙的一项前瞻性研究中，2.2%的高雄激素血症成年女性患有非经典21-OHD（ 70 ）。在这项研究中，血清 17-OHP 临界值为 1.7 ng/mL，为诊断非经典 21-OHD 提供了 100% 的敏感性。

4）基因检测 

基因检测不是强制性的，因为21-OHD诊断仅基于内分泌学数据是可能的（   11   ）。基因检测将有助于在没有详细的内分泌检查的情况下确认21-OHD的诊断，区分男性的非经典和经典形式，并提供有关遗传咨询的信息（   56   ）。尽管据报道，一些病例表现出基因型和表型之间的差异，但CYP21A2病理变异引起的21-OHD的程度与临床严重程度相当相关。因此，基因型将能够预测疾病严重程度   。 CYP21A2被其假基因CYP21AP1串联包围，并且两个基因之间的基因转化和不等式交叉经常发生。因此，不能应用桑格和下一代测序方法，并且广泛使用结合MLPA和嵌套PCR的分析方法（ 72 ， 73 ）。由于需要特定的程序，因此CYP21A2的遗传分析可在有限数量的实验室中获得。由于结果的解释非常复杂，因此需要一组来自前证及其父级的三重奏样本。此外，这种疾病中病理性从头变异的百分比高于其他常染色体隐性遗传病（ 11 ）。

5）鉴别诊断 

除21-OHD外，血清17-OHP水平可在早产，产后极早期，其他类型的CAH，肾上腺肿瘤和过度生长综合征中升高（   27，28   ，   29   ，   74   ，   75   ）。在早产新生儿中，残留的胎儿皮层（其中21-羟化酶以低水平表达）导致与足月新生儿相比增加17-OHP合成。此外，据信来自胎儿肾上腺皮质的一些未识别的类固醇代谢物与17-OHP免疫测定（   27，28   ，   29   ，   76   ）交叉反应。这占21-OHD新生儿质量筛查中假阳性的大多数，在胎龄20 毫克/米 2/d 在婴儿期 （11）。因此，在初始剂量后，应仔细评估内分泌和电解质平衡，并应针对每个人调整适当的HC剂量（87）。 相比之下，在使用低剂量HC（9-15mg / m）初始治疗的研究中2/d） [8] 和大剂量HC根据日本治疗指南（88，89），1岁时SDS的身高对应于-1 SD。在最初接受150和100 mg / m>治疗的组之间，1岁，2岁和3岁时的身高SDS也没有显着差异2赫兹拉第（90）条的/d。因此，出生后早期身高SDS降低与初始治疗中糖皮质激素剂量之间的关系尚不确定，并且没有明确证据表明高剂量HC初始治疗会恶化身高预后。1岁或以上的身高SDS可能受到新生儿期HC剂量以外的因素的影响。所有关于初始HC剂量的研究都是回顾性的;因此，将来需要进行前瞻性研究。 没有明确的证据表明糖皮质激素在初始治疗中的最佳剂量。根据2014年版指南（10），新生儿期HC的推荐初始剂量为25-100 mg / m 2/d （ 表 1 ).在可能或疑似肾上腺危象的情况下，100毫克/米2/d 的 HC 应在胃肠外推注 HC 后立即开始。如果不怀疑肾上腺危象，欧洲和美国指南中描述的较低初始剂量是可以接受的。在没有肾上腺皮质功能不全的迹象的情况下，应仔细评估临床表现和生化数据，以考虑治疗的需要，因为这可能是非经典的21-OHD。一旦治疗开始后肾上腺雄激素的产生受到抑制或体重预计增加，HC的剂量每5-7天迅速减少一次，并在3-4周龄前转移到维持治疗。剂量和给药方式应根据患者的病情和临床经验单独调整。

3-3. 糖皮质激素：儿科患者的维持治疗

HC用于儿科患者的糖皮质激素维持治疗。由于其半衰期短，据报道HC与更有效的长效糖皮质激素引起的不良反应风险较低有关，包括生长障碍，肥胖和骨矿物质密度降低（   91   ）。据报道，泼尼松龙和地塞米松与HC相比，分别表现出15倍（   92   ）和70-80倍（   93   ）的生长抑制作用。因此，长效糖皮质激素不应用作儿科患者的维持治疗。 HC通常每天给药三次。增加早晨或晚上的剂量没有发现明显的益处（94）。生理性皮质醇产生估计为5-6毫克/米 2/d 以 HC 当量 （95，96，97） 表示。当剂量超过20mg / m时，成人身高降低2婴儿期和15-17毫克/米2青春期（83、84、85、98、99）。 据报道，高度在剂量