原标题：基因检测解读秘籍十一:如何看待“临床意义未明”？

当一个变异没有办法归为“致病的”、“可能致病的”，或者“良性的”、“可能良性的”时，会被判定为“临床意义不明确”（variants of uncertain significance，VUS）。如何看待它呢？

在2019年3月30日遗传学会遗传咨询分会（CBGC）年会上，复旦大学附属妇产科医院张月萍教授提到了VUS的处理问题，有以下观点：

（1）VUS不等于不致病，不可一刀切；

（2）对于孕妇，原则上不报；孕前看情况报；

（3）建立长期随访。

VUS的报告问题

张教授提到的“对于孕妇，原则上不报；对于孕前，看情况报”，这可能是考虑到孕期时间紧迫，没有充分的时间做决策，容易造成患者焦虑或做出错误判断；而孕前则有时间对VUS变异做进一步讨论和核实。然而，在后面圆桌会议的时候，小编的同事提问“在做携带者筛查如何处理VUS”，会场专家表示在携带者筛查中VUS一般不做报告。因此，感觉对于如何报告VUS，目前并没有一个明确规则，只能按个例去分析判断。

VUS不等于不致病

关于这个问题，小编在遗传病专业论坛“清涟基因”上搜索到一篇帖子[1]。这篇帖子描述了两例肌病家系分别检出两个VUS，都是RYR1基因的错义变异（NM_000540.2:c.10504 C>T，和NM_000540.2:c.5000 G>A），两个变异人群频率极低，前者软件预测有害。因此前者打分为PM2+PP3，后者为PM2，均只能分类为VUS。这种情况接下来怎么办呢？

需深入收集表型。随后，临床医生对两位先证者进行了肌肉活检，前者符合RYR1基因变异的临床表现，而后者活检结果为“2型肌纤维萎缩”。因此，倾向于认为前一个VUS为致病原因，而后一个VUS与疾病无关。随着VUS变异不断发现，或许可以推动基于表型的鉴别诊断发展。

补全共分离。帖子的讨论中还提到，需要补全共分离，也就是在家系中使用sanger测序验证VUS位点，这可以增加共分离证据，有可能使分类上升为LP。

建立长期随访。例如，在MYH7基因解读指南中，如有大于等于6个先证者带有相同的表型，则算作一个致病证据PS4_Moderate[2]。对于其他基因也是同样的道理。因此，这次CBGC年会的专家一再呼吁共享数据库，这样就很容易使携带VUS变异的病例积累起来。然而，这里面还有遗传资源、伦理隐私、科研成果保护等诸多问题，貌似较难实现。

对基因功能的理解。目前很多VUS都没有办法获得功能证据支持，这是因为蛋白功能研究还有很多空白。而且，已有的大多数动物模型均为“敲除（knockout）”。但临床检出的大多数变异都不是LOF变异，而是错义变异。如希望确定这些基因的变异，需要使用“敲入（knockin）”。这需要功能学领域的实验室与临床密切合作，以及开发简单经济的方法。

测试前咨询

这次年会专家提出“测试前咨询”的重要性。其中很重要的一点，是在检测前告知患者：医学尚且处在发展阶段，目前基因检测仍然有很多不确定性因素在里面，也就是会出现VUS变异。当然，如上所述，也有的场景选择不告诉患者VUS的情况。究竟如何处理，希望能随着遗传咨询进一步发展，可以听到