现代医学之父 William Osler（威廉·奥斯勒）说过，「人类有三大敌人：发热、饥荒和战争」。而发热被放在在三大敌人的首位，足以体现了发热对人类的影响不容忽视。2022 年的《新英格兰医学杂志》，也专门发表了「Fever of Unknown Origin（不明原因发热）」的综述，这表明在目前新冠疫情全球大流行的背景下，对于不明原因发热需要给与更多的关注。

在中国医师协会 2022 年呼吸医师年会（CACP2022）上，来自中国人民解放军总医院的梁志欣教授就不明原因发热的临床诊疗策略做了专题报告。

临床发热病例：

▶病史介绍

蔡 XX，女性，58 岁，汉族，已婚，北京市公务员。主因「间断发热 1 月余」入院。

入院前 2 周无诱因出现畏寒，测体温 38°C，晨起波动在 37°C 左右，中午后体温升至 38.5°C 左右，后体温升高，波动在 38.5°C ~ 39.8°C，伴有畏寒、肌肉酸痛、乏力、无寒战，无呼吸道不适症状。

▶化验检查

入院后的化验检查，IgE 为1600IU/mL，肺 CT 及其它化验结果基本正常。

PET-CT 及病理：PET-CT 检查发现，患者颈部及腋下淋巴结肿大，行腋下淋巴结穿刺，病理学结果报告是反应性的淋巴结增生，未发现明确肿瘤病变。

布氏杆菌凝集试验（+）、血培养（+）。最后检测布氏杆菌凝集试验和血培养都是阳性，患者最终确诊为布氏杆菌病（图 1）。

图 1

这是一例临床上不明原因发热的病例，虽然最终明确诊断为布氏杆菌病，经过针对性治疗病情很快好转，但临床诊疗过程非常曲折，不明原因发热的诊治在临床上仍然充满挑战，因此，在这里针对不明原因发热的临床诊疗策略进行讨论。

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一

FUO 常规诊治流程

▶发热的相关定义

发热：根据美国 ACCM 和 IDSA 定义，核心温度≥38.3°C

不明原因发热（Fever of Unknown Origin, FUO）：反复发热体温（核心温度）≥38.3°C；病程超过3 周（包括 1 周住院时间）；经过一周较完备的住院检查后仍不能明确诊断者（图 2）。

图 2. 体温测量方法

内源性致热和退热因子：发热可以认为是内源性的致热和退热因子失衡导致的。常见的内源性致热因子包括 IL-1、TNF-α、IL-6、NF-κB、AP-1 等，内源性退热因子包括 IL-1 RA、IL-10、TNF-α-BP。

▶发热的病理生理机制

发热的病理生理机制，可以概括为外源性的触发因素，导致内源性致热因子的信号传递，到达中枢神经系统之后，经过传递到达效应器——神经、肌肉，同时会通过激素分泌等途径，共同导致发热早期的一些临床症状和后期的如寒颤等症状的出现（图 3）。

图 3. 发热的病理生理机制

▶发热和退热对机体的影响（获益和危害）

发热对机体的影响，其实是利弊兼有的。发热对机体的代谢、胃肠功能、舒适程度都会造成影响，但是在临床上，出现发热症状后不一定都要进行退热。以下是文献中列出的一些关于发热的危害和获益的观点（图 4）。

图 4. 退热的获益和危害

▶发热的分类

发热通常分为四类，分别是经典型发热、住院患者发热、粒细胞缺乏患者发热和HIV 感染者发热。临床上对于 FUO 的诊断需要区分不同类型，并根据发热的特点，再分别进行对应的检查和治疗（图 5）。

图 5. 经典发热待查与特殊人群发热比较

▶发热的诊断流程

经典型的 FUO 诊疗流程可以参考 2017 年发表在《中华传染病杂志》上面的专家共识（图 6），对于临床有很好的指导作用。需要强调的是，有一些不明原因发热，临床上经过很长时间的检查和诊断，如果仍然无法明确诊断，后期的随访是非常重要的，因为疾病是在动态发展的，随着时间的延长，一些临床症状和体征将逐渐出现，对于明确最终诊断具有重要的价值。

图 6. 经典型 FUO 诊疗流程

▶发热的分类伴特殊症状的诊断线索

发热的过程中，有一些特殊的伴随症状和既往史可以为我们提供诊断线索，需要详细询问和查体，比如伴随症状中头痛、结膜充血、听力丧失、关节疼痛等，既往史中的旅游病史、出血病史等。对于不明原因发热的患者，对其进行详细的病史询问和仔细的体格检查，对于明确诊断具有至关重要的作用（图 7）。

图 7

▶PET-CT 在 FUO 中应用价值

如果发热原因经过详细的化验检查仍不能明确，可以考虑PET-CT的检查。Meta 分析结果显示，PET-CT 在 FUO 中诊断价值在 46% ~ 75% 之间。如果有条件，建议患者做 PET-CT，因为其可以为我们提供一个相对明确的方向——哪个部位可能有问题，我们可以再进行具体部位的针对性检查。在前面的专家共识也提到，如果经过第一阶段的检测之后病因仍不能明确，那么在第二阶段，是需要考虑做 PET-CT 检查的。

▶FUO 相关的有创检查

包括：淋巴结穿刺/切除活检、肝穿刺活检、骨髓穿刺活检、支气管镜检查/经支气管肺活检、肾活检、经皮活检、胸膜/腹膜活检等。

FUO 最终的确诊存在难度和挑战。如果有条件，要尽快进行病理学/组织学/微生物学检查，包括淋巴结活检、肝穿、骨穿、支气管镜检查等。尤其重要的是淋巴结的检查，因淋巴结会随着病情的发展有其特征性的变化规律，淋巴结不一定从发病后一直都肿大，可能是发热的时候肿大，不发热的时候不肿大。所以，临床医生对于肿大的淋巴结的检查一定要及时，如果有可疑，尽量去做淋巴结穿刺或者切除活检，对于明确诊断可以提供非常有价值的线索。

▶FUO 的治疗

1. 确诊后的病因治疗

2. 诊断性治疗：抗菌素、抗结核药物、激素

3. 对症治疗：退热药物、激素

需强调的是，如果 FUO 的病因不清，我们可以进行诊断性治疗，不推荐激素作为常规的诊断性治疗措施。但是在能够保证安全的情况下，如果病情有需要，酌情使用激素进行诊断性的治疗也可以。目前的专家共识/指南中，没有明确推荐哪种具体的情况下可以用激素诊断性治疗。

对于对症治疗，有时候我们会发现病人发热很明显，有的甚至达到 40°C，此时激素也是可以作为对症治疗的药物，但是第一不推荐常规用，第二需要充分考虑激素的不良反应。

二

COVID-19 流行期间发热患者的管理

COVID-19 是国际关注的突发公共卫生时间，全球现仍处于「疫情时代」。

▶COVID-19疫情判断和防控难度极大

首先影响病毒传播的因素包括：个体易感性、疫苗注射、有效的药物及社会隔离措施。病毒适应人体后致病性（病毒毒力）有所减弱，传播性依然很强。

WHO 专家预判：全球 COVID-19 的风险水平非常高，大流行预计要持续较长时间。

▶发热是 COVID-19 的最常见症状

▶COVID-19 与普通发热性疾病明显不同

新冠肺炎与普通发热性疾病性质明显不同。普通发热危害性不大，但是新冠肺炎发热，会导致全身性的状况，对免疫系统、凝血系统、呼吸系统都会造成比较明显的损伤，其机制与普通发热不一样。

▶COVID-19 对发热患者诊疗工作产生了诸多影响

▶COVID-19 流行期间发热的管理模式发生改变

COVID-19 的流行使发热的管理模式发生改变，现在每个医院都专门设置了发热门诊，发热门诊成为了发热患者管理的第一站。自 2020 年 1 月新冠肺炎爆发以来，FUO 诊室已成为医院疾病预防鉴定第一站。

▶COVID-19 流行期间发热患者管理

COVID-19 的流行期间，对于不明原因发热的患者，首要的关注点是要排除 COVID-19 及其他传染性疾病。因为很多的传染性疾病都是以发热为临床表现的。

其影响因素是众多的，包括发热门诊房间设置和流程的合理性、隔离房间、辅助诊断条件、核酸检测能力等。

▶医疗条件不足时——发热患者的管理（图 8）

图 8

▶COVID-19 流行期间发热门诊布局

以前的发热门诊相对比较简陋，分区不明，容易造成就诊过程中交叉感染。COVID-19 期间的发热门诊布局要求明确区，比如在下面这篇文献中（图 9），分为红区、黄区，如果患者是传染病高危患者，来门诊后直接进入红区筛查，包括等候区、治疗区，都要进行隔离区分，而非高危的患者，进入黄区，以最大限度的降低交叉感染风险。

图 9

▶COVID-19 流行期间发热患者管理流程

COVID-19 流行期间，临床医生需要从接诊和询问病史开始，就要区分发热患者是否可能是传染性疾病患者，从诊疗流程上跟以往有了明显不同，因此，COVID-19 的流行再次提醒临床医生，在接诊 FUO 患者过程中要将突发的烈性传染病纳入临床诊疗考虑范畴。

总结：

1. 发热既是临床常见疾病的多发表现，其病因多样，诊治挑战性强，骨髓穿刺和活检、PET-CT、病理组织活检对于明确病因有重要价值。

2. COVID-19 流行期间对于发热患者要高度警惕传染性疾病，尤其是烈性呼吸道传染病的可能性并加以鉴别。

3. 对于聚集性发热或近期连续出现的符合某些共性特征的发热患者要建立完备的诊治流程和上报制度，做到做发现，早报告，早隔离，早诊治。

4. COVID-19 流行期间要根据流行病学病史、混着高危因素对发热患者实施分层、分级管理和诊治。

本文由薇薇整理自梁志欣教授的专题报告《不明原因发热的诊治策略》，感谢梁志欣教授的审阅！

编辑：美超

题图：站酷海洛