金属在元素周期表中占主导地位，并表现出独特的化学性质。许多常见的惰性共价键如C-X（Cl, Br, C, N, O等）以及CO2、H2、N2等惰性小分子在金属催化条件下可以直接嵌入到生物、医药和材料等功能分子中。诺贝尔奖自设立以来曾多次颁发给金属催化的化学反应就充分说明该领域的重要性（如格氏试剂、烯烃聚合、合成氨、不对称催化、烯烃复分解、交叉偶联等）。经典的单金属催化体系通过金属催化剂活化其中一个底物或者官能团，从而可以有效降低与另一个底物或者官能团反应的过渡态能垒。尽管单金属催化体系已取得重要进展，但该体系仍然面临反应活性低和立体选择性差等诸多挑战。基于丰富的单金属催化反应模式以及自然界中的双核金属酶的启发，双金属协同催化策略受到广泛关注。这主要有以下三个原因：1）反应活性高：双金属协同体系通过两个催化剂分别活化两个惰性底物，可以有效降低反应过渡态的能垒，从而可以实现以前效率低或者不可能实现的化学反应；2）立体调控方式多样：双金属催化体系可以通过手性金属催化剂和非手性金属催化剂的协同催化体系(M1*+M2)/(M1+M2*)以及双手性金属协同催化体系 (M1*+M2*) 来提高化学反应的立体选择性；3）立体发散性合成：双手性金属协同催化体系 (M1*+M2*) 利用两个手性催化剂分别活化两个底物并控制其立体选择性，通过改变两个手性金属催化剂的构型组合，就可以很方便地实现含两个手性中心化合物的立体发散性合成（图1）。

图1. 双金属协同催化体系及其立体发散性合成

本综述重点介绍基于双手性金属协同催化体系的立体发散性合成的发展历程和最新研究进展。1996年，日本Sawamura和Ito小组开发了一个由手性铑和手性钯组成的双金属催化体系，实现了α-氰基羰基化合物立体选择性的烯丙基化反应。2004年，哈佛大学的Jacobsen小组报道了由手性(salen)Al和手性(pybox)Er组成的双金属协同催化体系，实现了α,β-不饱和酰胺的不对称氰化反应。然而上述催化体系仅构建了一个手性中心。手性分子的不同构型往往表现出不同的、甚至完全相反的生物活性。单手性中心的(R)-和(S)-分子可以通过改变催化剂构型分别合成，但含两个手性中心的分子通过上述方法只能得到其中两个立体异构体（RR/SS或RS/SR）。因此，合成此类分子的所有立体异构体（即立体发散性合成）极具挑战性。为了合成目标产物的所有立体异构体，化学家们往往需要通过改变底物、催化剂（包括改变金属离子和配体或者调控配体的电性和位阻）、反应条件（包括改变反应温度或者溶剂）或通过设计新的反应来实现。相比而言，协同催化策略提供了一种简单、通用且可预测的方法来实现目标分子的立体发散性合成。2013年，苏黎世联邦理工学院的Carreira小组首次利用该策略开发了一个由手性Ir催化剂和手性胺的协同催化系统，实现了简单醛的立体发散性烯丙基取代反应。随后，基于金属和有机协同催化的立体发散性合成取得了快速进展。2021，韩国Lee小组报道了一个双有机协同催化体系，实现了α,β-不饱和醛立体发散的加成反应。考虑到单金属催化极其丰富的反应模式，双金属协同催化策略受到广泛关注。2016年，上海交通大学张万斌小组成功开发了第一例基于双手性金属协同催化体系的立体发散性合成，并实现了α-羟基酮的立体发散性烯丙基化反应。随后，多种双手性金属协同催化体系被开发出来并用于不同反应类型的立体发散性合成包括烯丙基取代、炔丙基取代、氢官能化和环化等反应。

（一）立体发散性的烯丙基取代反应

1.1 Ir/Zn

2016年，上海交通大学张万斌小组利用双手性金属协同催化策略，基于软硬酸碱理论和配位场理论，利用配体的配位数和成键特性来调控金属催化剂的络合常数、手性环境和电极电势，有效解决了配体交换、立体化学匹配和多金属共存的兼容性问题，成功开发了一个含有手性亚磷酰胺配体修饰的铱催化剂和手性氨基醇修饰的锌催化剂组成的双金属协同催化体系，并将其成功用于未保护羟基酮的立体发散性的烯丙基化反应中（图2）。该催化体系具有很好的产率以及优越的立体和非对映选择性。值得注意的是，使用同样的原料在相同的反应条件下通过简单改变催化剂的组合，可以很方便的合成四种立体异构体。

图2. Ir/Zn用于羟基酮的立体发散性烯丙基化反应

1.2 Ir/Cu

潜手性亲核试剂的开发是实现立体发散性烯丙基取代反应的关键。2018年，美国Hartwig小组成功开发了一个由手性亚磷酰胺修饰的铱催化剂和Walphos修饰的Cu催化剂组成的双手性金属协同催化体系，实现了氮杂芳基酰胺/酯的立体发散烯丙基烷基化反应（图3）。值得注意的是含氮杂芳环广泛存在于具有重要生物活性的天然产物、药物和农药中。该Ir/Cu催化体系具有非常好的立体选择性，大部分产物都可以以单一的对映选择性和非对映选择性来获得。在药物分子中引入氟原子通常可以增强药物的结合力并改变物理化学性质，从而提高药物的代谢稳定性、选择性和疗效。2019年，Hartwig小组又开发了一个由手性金属环铱催化剂和BPE修饰的手性铜催化剂组成的双手性金属协同催化体系，并将其成功用于含氟氮芳基酯、酮和酰胺的立体发散烯丙基化反应中。

图3. Ir/Cu用于氮杂芳基酰胺/酯的立体发散性烯丙基化反应

光学纯α,α-二烷基取代的α-氨基酸具有独特的稳定性和三维空间结构，因此在多肽结构中能够产生重要的构象限制。因此，如何高效地合成非天然的手性氨基酸一直是合成化学家面临的挑战。铜参与的亚甲胺叶立德受到广泛关注并广泛应用不对称环加成反应中。2018年，上海交通大学张万斌小组和武汉大学王春江小组几乎同时利用铱和钯催化烯丙基取代反应分别生成支链和直链产物的特点，成功开发了Ir/Cu双金属协同催化体系，实现了含有两个手性中心α-氨基酸的立体发散性合成（图4）。

图4. Ir/Cu用于非天然氨基酸的立体发散性合成

1.3 Pd/Cu

消旋体的拆分与转化是手性合成化学研究的主要内容。传统的动力学拆分理论上只能得到50%产率，原子经济性较差；经典的动态动力学拆分受限于特定的官能团转化，适用性有限。针对上述问题，上海交通大学张万斌教授和中科院成都生物研究所廖建研究员合作利用双手性金属协同催化体系，通过Pd/Cu两种手性催化剂的催化活化和立体空间匹配来协调底物的消旋化速度（Krac）和产物的生成速度（Kp），成功实现了挑战性外消旋烯丙基底物的动态动力学不对称转化新反应（Krac>Kp），高立体选择性和区域选择性地实现了一系列含有连续手性中心结构的非天然α,α-双取代α-氨基酸的立体发散性合成（图5）。该策略为消旋体的不对称转化提供了一种新方法，有望拓展消旋底物的适用范围。上述策略也同样适用于消旋1,3-二苯基烯丙基底物的立体发散性合成。

图5. Pd/Cu用于消旋底物的动态动力学不对称转化反应

含有连续手性中心的β-羟基酮类化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中。而且它们的立体化学对其生物活性表达具有重要影响。因此，发展一种能够有效地获得目标产物所有立体异构体的方法是一个非常有意义的研究课题但同时也非常具有挑战性。Aldol反应作为一种合成β-羟基酮类化合物最有效的合成方法，通常只能获得其中一种非对映异构体（syn 或 anti）。为了获得此类结构的另一种非对映异构体，合成化学家们也做出了很多努力。但这些方法主要局限于手性辅基或者使用不同的添加剂、催化剂和溶剂等反应条件来实现。上海交通大学张万斌小组开发了一个Pd/Cu双手性金属协同催化体系，并成功用于烯丙基偕二醋酸酯的不对称去对称化烷基化反应，顺利实现了β-羟基酮类产物的立体发散性合成（图6）。

图6. Pd/Cu用于β-羟基酮类化合物的立体发散性合成

在传统单催化体系中，单一手性中心的不对称催化合成已经取得了重要进展。此外，连续手性中心也可以通过调控配体结构上的电性和位阻等因素获得满意的对映和非对映选择性。然而，两个非连续手性中心的立体选择性合成依然具有很大的挑战，尤其是对于非环催化产物。上海交通大学张万斌课题组和上海有机所麻生明院士课题组合作发展了一个由手性双膦修饰的Pd络合物和手性二茂铁膦-噁唑啉修饰的Cu络合物组成的双手性金属协同催化体系，成功用于含联烯轴手性和中心手性氨基酸类化合物的立体发散性合成（图7）。此外，通过联烯轴手性到中心手性的有效转移，该方法可以用于1,3-非连续双中心手性化合物的合成，提升了产物的应用性。含有联烯轴手性和氨基酸中心手性的催化产物还可以用于合成具有螺环结构以及二氢呋喃结构的1,3-非连续双中心手性化合物。

图7. Pd/Cu用于非连续联烯轴手性和中心手性的立体发散性合成

1.4 Ir/Ni和Ir/Co

一个手性分子的相对和绝对构象会直接影响它的生物活性。因此，合成目标分子的所有立体异构体对其进行治疗和毒理学评价至关重要。2022年，深圳湾实验室/四川大学的冯小明和刘杨斌团队以苯并呋喃-3(2H)酮和烯丙醇碳酸酯为底物，通过手性双金属协同催化策略（Ir/Ni和Ir/Co），实现了不对称烯丙基烷基化反应，可以方便地以高收率和高选择性制备产物的四个立体异构体，进而完成了天然产物洛克米兰醇（rocaglaol）八种异构体的立体发散性全合成及其抗癌活性的研究（图8）。

图8. Pd/Cu用于非连续联烯轴手性和中心手性的立体发散性合成

（二）立体发散性的炔丙基取代反应

最近，中国科学技术大学的郭昌小组成功将双手性金属协同催化体系用于立体发散性的炔丙基取代反应中。作者开发了一种Ni/Cu双金属协同催化体系，两种手性金属催化剂分别活化炔丙基底物和醛亚胺底物，并控制其立体选择性，以优异的对映选择性和非对映选择性，合成了含炔烃和氨基酸结构单元分子的四个立体异构体。在相同的反应路线下，高效地实现了天然产物amathaspiramide D的立体发散性全合成（图9）。

图9. Ni/Cu用于立体发散性的炔丙基取代反应

（三）1,3-二烯、联烯和烯炔的立体发散性氢烷基化反应

1,3-二烯和联烯等不饱和烃的不对称氢官能化反应是构建手性烯丙基化合物的重要方法。2019年，南开大学的资伟伟小组利用双金属协同催化策略，成功实现了1,3-二烯与醛亚胺酯的立体发散性氢烷基化反应，有力促进M-H催化的不饱和烃类化合物的氢官能化反应的发展（图10）。Pd/Cu双金属协同催化体系一方面有效拓展了亲核试剂的适用范围，另一方面也有利于潜手性亲核试剂的非对映选择性控制。此外，该策略可以通过调控两个手性金属催化剂的构型组合，可以很方便地实现目标产物的立体发散性合成。随后，该小组又成功实现了联烯醚和联烯胺的立体发散性氢烷基化反应，合成了一系列具有重要应用价值的手性氨基醇和Mannich-type结构单元。

图10. Pd/Cu用于1,3-二烯的立体发散性氢烷基化反应

2021年，中国科学院上海有机化学研究所何智涛课题组和林国强课题组合作，实现了一个由手性金属钯和手性金属铜组成的双金属催化体系, 并成功将其用于烯炔与含氟烯醇的立体发散氢烷基化反应（图11）。一系列含有联烯轴手性和含氟中心手性的结构被顺利地合成，对映选择性和非对映选择性分别最高达到＞99% ee 和＞20∶1 dr。此外，该双金属协同催化体系具有非常好的底物适用性。含有联烯轴手性和含氟中心手性的产物可以很方便地通过轴-中心手性转移合成一类含非连续手性中心的含氟四氢呋喃结构。

图11. Pd/Cu用于烯炔的立体发散性氢烷基化反应

（四）双金属接力催化的立体发散性合成

2021年，加拿大多伦多大学的Mark Lartens小组报道了一个Pd/Rh接力双金属催化体系，成功将Pd催化的烯丙基烯醇碳酸酯重排和Rh催化的α,β-不饱和酮的1,4-共轭加成串联起来，一锅法方便地合成了具有两个远程立体中心的手性环酮化合物（图12）。此外，通过两个手性金属催化剂的构型组合，实现了产物所有立体异构体的立体发散性合成。

图12. Pd/Rh接力催化的立体发散性合成

（五）立体发散性的环化反应

环状结构在很多天然产物、药物中非常常见，而手性环状化合物的合成一直以来都广受关注。2019年，武汉大学王春江小组成功将Ir/Cu双金属协同催化体系用于吲哚烯丙基碳酸酯和醛亚胺酯的不对称环加成反应，构建了含三个手性中心的氮杂环骨架（图13）。此外，该催化体系也可以实现了八种立体异构体中的四个异构体的立体发散性合成。最近，该小组又发展了Cu/Ir-双金属协同催化亚胺酯和乙烯基碳酸亚乙酯的不对称串联烯丙基取代/内酯化反应，实现了含两个连续手性中心的γ-丁内酯类衍生物的立体发散性精准合成。

图13. Ir/Cu立体发散性的环化反应

手性螺环骨架分子由于其独特的三维空间结构以及较强的结构刚性，在药物设计与手性配体开发中受到广泛关注。2021年，张万斌小组利用Ir/Cu和Pd/Cu双手性金属协同催化体系，首次实现了手性螺环化合物的立体发散性合成，成功克服了氧π-烯丙基铱/钯偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中区域和立体选择性的控制难题（图14）。研究发现该类螺环骨架产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体，直接应用于金属铑催化的不对称芳基化反应中。

图14. 双金属催化体系用于螺环骨架的立体发散性合成

尽管基于双金属协同催化体系的立体发散性合成已取得很大进展，但该领域仍处于起步阶段。迄今为止双金属催化立体发散反应主要局限于烯丙基取代和氢烷基化反应等少数几类反应。此外，双金属协同催化体系中在催化活性和立体控制等方面的内在协同性还尚待研究。鉴于不对称催化的快速发展及其在生物、医药和材料科学领域的广泛应用，立体发散性合成的研究将变得更加活跃。作为实现立体发散合成的重要策略，双金属协同催化策略将受到越来越多的关注。

该综述近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大学张万斌教授为该论文的通讯作者，上海交通大学化工学院长聘教轨副教授霍小红为第一作者。该项工作主要得到了国家自然科学基金，国家重点研发项目基金和上海市教委基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Bimetallic Catalysis in Stereodivergent Synthesis

Xiaohong Huo, Guanlin Li, Xi Wang, Wanbin Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202210086, DOI: 10.1002/anie.202210086

导师介绍

张万斌

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