《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》和2022版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Onco-logy，CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》中均对肝癌免疫治疗进行了推荐。然而，因篇幅所限，论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》（以下简称本共识）以ICIs为核心，聚焦于ICIs联合疗法的肝癌临床应用原则与方法，包括治疗方案选择、围手术期应用、转化治疗、适宜/禁用人群选择、疗效评估及不良反应管理等方面。在《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）》的基础上，结合最新研究进展和专家经验，总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了本共识，旨在为ICIs在肝癌治疗中的全程管理提供参考。

一、方法学

本共识参考国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》，采用GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation）证据评价和推荐意见分级系统，分为5个证据级别（1~5）和3个推荐强度［强推荐（A级）、中等强度推荐（B级）和弱推荐（C级）］。同时针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题使用Delphi法得出专家共识强度来确定推荐意见。Delphi法，又名专家意见法，采用函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家关于共识有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处理，最后汇总成专家意见作为结果。

本共识Delphi法流程如下：（1）汇总共识草案中缺乏临床证据的问题。（2）组建专家团队。（3）第一轮讨论：确定争议问题（电子邮件等方式）。（4）第二轮讨论：回顾汇总问题，开始形成共识；前两轮讨论通过定性分析，为后续讨论提供依据，并通过开放式问题或李克特量表对问题进行澄清。（5）第三轮讨论：要求专家组修正/回顾判断，在本轮讨论后形成共识。（6）第四轮讨论（视前三轮讨论结果而定该议题是否进行第四轮讨论）：要求专家小组对前述讨论中的异议作出最终判断，并说明理由。（7）得出最后结论：使用标准统计分析工具进行分析，总结共识结果。有效性受到应答率影响，一致意见的程度应≥75%，最终形成共识结论。此外，本共识针对专家关于临床实践的偏好进行了补充调研，调研采用选择题形式。

二、肝癌的ICIs治疗方案

（一）免疫治疗一线方案

1.免疫治疗联合抗血管生成药物：IMbrave 150研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期（median overall survival，mOS）可达到19.2个月，中位疾病无进展生存期（median progress-free survival，mPFS）达到6.9个月，客观缓解率（overall response rate，ORR）为30%。在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月（表1）。

基于该研究，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration of China，NMPA）分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC。目前该方案为CSCO、美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）、欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美国国立综合癌症网络（National Compre-hensive Cancer Network，NCCN）、《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》等各大学会和指南的优先一线系统治疗推荐（证据等级2，推荐A）。

ORIENT-32研究是一项国内开展的多中心Ⅲ期临床研究。信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物）的mOS虽尚未达到，但mOS显著优于索拉非尼组，mPFS达到4.6个月，ORR为21%（RECIST 1.1）（表1）。基于该研究，NMPA于2021年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性HCC，该联合治疗方案被《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》、2022版CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南》以及2022版CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入一线治疗推荐（证据等级2，推荐A）。

目前，亦有多项HCC一线免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究正在开展，详见附录1。

2.免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）：多项免疫联合靶向治疗组合在肝癌一线治疗中开展临床探索。Study 117研究（仑伐替尼联合纳武利尤单抗）及Keynote 524研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。Keynote 524研究结果显示，基于mRECIST和RECIST 1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0%，mPFS分别为9.3个月和8.6个月，mOS为22个月，基于此研究进一步开展了该联合治疗策略的Ⅲ期确证性探索（Leap-002研究），2022年ESMO会议Leap-002结果公布，未达到预设的主要研究终点OS和PFS。COSMIC-312研究发现，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗相较于索拉非尼可显著延长肝癌患者的mPFS（6.8个月与4.2个月，HR=0.63，P=0.001 2），而mOS差异无统计学意义（HR=0.90，P=0.438）（证据等级3，推荐C）。Ⅲ期SHR-1210-Ⅲ-310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCC，达到主要终点，2022年ESMO会议公布基于RECIST 1.1评估的mOS和PFS分别为22.1个月和5.6个月，ORR为25.4%，均明显优于对照组，同时正在中国及美国同步申请相关适应证（证据等级2，推荐A）。2022年CSCO肝癌指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期HCC一线治疗推荐，将仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为Ⅲ级专家推荐。以上一线免疫联合治疗Ⅰ期/Ⅱ期研究/小样本临床研究的疗效数据详见附录2。

3.双免疫联合治疗：HIMALAYA研究是全球多中心、开放Ⅲ期研究，既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫治疗，ORR为20.1%（基于RECIST 1.1），mPFS达到3.8个月，OS达到16.4个月（表1）。2022 CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE方案）作为Ⅰ级专家推荐（证据等级2，推荐B）。Ⅲ期RATIONALE 301研究证实，在不可切除HCC一线治疗中替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9、14.1个月（HR=0.85，P=0.039 8），OS未满足优效性检验，mPFS分别为2.1、3.4个月，ORR分别为14.3%、5.4%。

4.系统治疗联合局部治疗：局部治疗是中晚期肝癌治疗的重要手段。多项指南推荐局部治疗联合系统抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物、免疫治疗等，以进一步提高临床疗效。现已达成共识（89.32%），认为中晚期不可切除肝癌患者一线治疗推荐选择系统治疗联合局部治疗。目前，多项以ICIs为基础、联合局部治疗的研究正在开展，可大致分为3类：（1）免疫治疗单药联合局部治疗。（2）免疫治疗、靶向治疗联合局部治疗。（3）双免疫联合局部治疗（详见附录1）。

推荐意见1：免疫药物联合抗血管生成药物，如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗/信迪利单抗+IBI305/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（证据等级2，推荐A）；双免疫疗法替西木单抗联合度伐利尤单抗可作为备选方案（证据等级2，推荐B）；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为替代方案（证据等级3，推荐C）。

中晚期不可切除肝癌患者也可以系统治疗联合局部治疗作为一线治疗，如经动脉插管化疗栓塞术（tanscatheter arterial chemoembolization，TACE）+系统治疗（专家共识度97.83%）和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）+系统治疗（专家共识度83.70%）。

（二）免疫治疗二线及后线方案

1.肝癌系统治疗已获批二线方案：目前，国内外已获批的肝癌二线靶向药物有：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗。在ICIs二线治疗方案中，基于Ⅱ期临床研究，卡瑞利珠单抗在我国被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者（证据等级4，推荐A）。基于RATIONALE 208研究，替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次系统抗肿瘤治疗肝癌患者的治疗（证据等级4，推荐A）。基于Keynote 224研究，FDA于2018年11月附条件批准帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗（证据等级3，推荐B）。随后的确证性Ⅲ期研究Keynote 240，OS和PFS差异无统计学意义，但从疗效和安全性数据看，帕博利珠单抗治疗在Keynote 240和Keynote 224保持了较好的一致性，仍具有一定的临床意义。且Ⅲ期研究Keynote 394证实帕博利珠单抗在亚洲人群中相较于安慰剂可显著延长患者的mOS。综合以上数据，FDA保留帕博利珠单抗用于HCC二线治疗的适应证获批决定。同时，2022年10月基于Keynote 394研究的结果，NMPA批准了帕博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的治疗（证据等级3，推荐A）。CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗亚组数据显示：该联合方案为肝癌患者带来明显的生存获益，FDA附条件批准该联合治疗方案用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者（证据等级4，推荐B）。以ICIs为基础，现有的二线治疗临床研究汇总见表2。

此外，多项免疫联合靶向和双免疫联合的肝癌二线治疗研究正在开展，包括纳武利尤单抗联合瑞戈非尼（GOING研究）、替雷利珠单抗联合Sitravatinib（BGB-900-104研究）及信迪利单抗联合IBI310（Ⅰb期研究）等。

2.二线治疗调研结果：一线免疫联合治疗方案失败的患者，二线临床方案的选择目前尚无大型Ⅲ期临床试验证据，现有的Ⅰ/Ⅱ期二线系统治疗相关临床研究入组标准多为一线索拉非尼或FOLFOX4治疗进展后的患者。随着免疫联合治疗临床研究和临床实践的开展，以及患者OS的不断延长，需要区别对待疾病进展的方式以及可能的免疫分型，在多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT）模式下个体化地实施后线治疗方案，在兼顾后线治疗疗效的同时，还应考虑二线治疗方案的安全性和耐受性。

目前，还没有明确的免疫治疗疗效预测的生物标志物，部分肝癌患者在一线治疗中未能获得良好的疗效甚至出现超进展的情况，对于这部分患者，应调整治疗思路，但超进展患者后续应避免ICIs治疗，更换其他方案。既往接受ICIs联合TKI方案的患者可考虑选择系统化疗；既往接受ICIs联合抗血管生成治疗药物的患者可考虑使用仑伐替尼或瑞戈非尼。对于缓慢进展的病例，建议根据治疗后进展的方式区别对待：（1）肝外病灶稳定，仅肝内病灶进展，建议针对肝内病灶行局部治疗，如TACE、HAIC、射频消融等。（2）肝内出现新病灶或肝外病灶进展，建议调整为二线治疗方案，选择作用机制不同的组合或单药方案。（3）新出现门静脉或肝静脉癌栓或原有脉管癌栓进展，而其他靶病灶稳定，建议针对门静脉癌栓进行放疗。肝癌疾病演进过程复杂，且进展较快，因此，对二线治疗的患者可缩短评估间隔时间、密切随访，同时注意患者症状、一般状况、肝功能指标、肿瘤标志物等的变化。如条件允许，患者在一线治疗后可考虑行肝活检，明确肿瘤性质变化，有利于判断前线治疗失败的原因及二线方案的选择。

推荐意见2：对于肝癌二线治疗方案的选择，在一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展的方式以及一线具体方案的应用，在兼顾二线治疗方案的抗癌机制和疗效证据以及安全性和耐受性的前提下合理选择相应的新方案（专家共识度100%）。

3.后线治疗：目前，对于肝癌后线治疗，尚无大样本Ⅲ期临床试验证据，肝癌诊疗指南中对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐。目前的机制研究表明，治疗方式与肿瘤的生物学特征和免疫微环境变化呈现相互影响相互演化的关系，后线治疗可能面临更为复杂的局面。对于病情缓慢进展的患者，在二线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在MDT模式下按照HCC不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略仍可使患者获益。根据目前肝癌治疗方案中的作用机制，若前线治疗未使用免疫联合抗血管治疗策略或双免疫联合治疗策略，可考虑选择既往未曾使用过的联合治疗方案；若前线治疗已充分接受免疫联合治疗，可考虑使用仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等（既往未曾使用）的靶向治疗或奥沙利铂为主的系统化疗（既往未曾使用）；此外，对于部分符合要求的后线治疗患者可考虑参与肝癌新药临床试验。肝癌后线治疗的目标，在尽可能保证患者生活质量的基础上，最大程度地使患者临床获益。同时，也可以考虑行基因检测，发现有意义的基因突变，以便应用相应的治疗药物。

推荐意见3：各肝癌指南对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在MDT模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略（专家共识度100%）。

（三）免疫治疗在肝癌转化治疗中的应用

1.转化治疗概念：转化治疗是指对评估为不可切除HCC患者经干预手段转化为可切除，既包括将外科学意义上的不可切除转化为可切除，也包括将切除后疗效较差的患者［中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱb和Ⅲa期］转化为切除后疗效可能更好的患者（即肿瘤学意义上的转化）。

2.HCC转化治疗存在争议：目前，转化治疗的研究多为小样本临床试验，多数转化治疗的回顾性研究存在较大的选择偏倚，对不可切除肝癌的定义、转化治疗方案、转化治疗周期、手术切除的时机选择等未有统一标准，从而影响生存数据及转化切除率的可比性。因此，转化治疗适宜人群的选择、转化治疗方式、不同治疗策略及药物组合对肝脏和后续手术安全性的影响、可能出现的并发症、风险获益比及转化治疗后后续治疗方案等还有待进一步临床研究的探索。

3.转化治疗方案：根据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，转化治疗领域已有相关证据支持及经验累积，在临床实践中可综合患者情况进行转化治疗。建议采取高强度、多模式的抗肿瘤治疗策略进行肝癌的转化治疗，系统性抗肿瘤治疗是转化治疗的主要方式之一。多项回顾性及真实世界研究发现靶向治疗联合免疫治疗作为肝癌转化治疗方式，转化切除率可达到10.2%~15.9%。一项单中心、单臂、开放的Ⅱ期研究中，信迪利单抗联合仑伐替尼作为转化治疗方案，ORR达到38%（RECIST 1.1），转化切除率达到34%。另外一项Ib期研究使用卡博替尼联合纳武利尤单抗转化治疗，转化切除率达到80%。

系统治疗联合TACE、HAIC等局部治疗手段也可为初始不可切除的肝癌患者创造潜在的手术切除机会，并改善患者的生存获益。系统性抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解率及更高的转化切除率。两项回顾性研究结果提示，系统性抗肿瘤治疗联合局部治疗的ORR分别达到59.2%和84.0%（RECIST 1.1），转化切除率分别为12.7%和56.0%。一项前瞻性多中心研究发现仑伐替尼与抗PD-1抗体联合TACE的ORR可达到84.2%（mRECIST），转化切除率达到50.0%。目前，已有多项以免疫治疗为基础的转化治疗研究正在开展，详见附录3。

4.转化治疗调研结果：临床实践中，针对潜在可切除肝癌患者转化治疗的方案选择尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的ORR；而以仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的靶免疫联合方案，治疗不可切除肝癌时ORR>20%，较单药治疗具有更好的转化潜力（转化治疗相关研究疗效数据详见附录3）。目前，缺乏不同药物组合之间的比较研究，并且由于入组标准、手术时机等偏倚，导致现有研究缺乏可比性。在挑选转化治疗方案时，一方面需要考虑缩瘤的效果，另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点。在潜在可切除肝癌患者中进行转化治疗现已达成共识（99.03%）。

推荐意见4：对潜在可切除肝癌患者，通过免疫联合方案转化治疗后行根治性手术，可使患者生存获益。推荐对于潜在可切除肝癌患者进行转化治疗（专家共识度99.03%）。目前，对于潜在可切除患者的诊断标准、转化治疗的潜在优势方案、手术时机的选择以及后续辅助治疗建议等，需经MDT共同讨论决策，以OS为主要终点指标进行合理选择。

（四）肝癌免疫治疗围手术期方案

目前，肝癌新辅助和辅助治疗高级别证据有限，新辅助及辅助治疗在肝癌患者选择标准方面仍然存在争议，在多个指南中对肝癌的新辅助及辅助治疗的免疫疗法方案未有明确推荐。现阶段进行了多项新辅助治疗及辅助治疗的初步探索，具体内容见附录4。

新辅助治疗的目标是降低术后复发率，延长术后生存期。结合中国指南及具体国情，对于初始可切除（包括CNLC Ⅰa~Ⅲa期/BCLC A期，或超出BCLC标准但仍可切除），同时存在术后高危复发因素的患者，在术前均可考虑行新辅助治疗。高危复发风险因素需符合以下任一定义：（1）有以下2个或以上特征：最大肿瘤直径>5 cm；≥3个病灶；血管侵犯；病理低分化；术前血清甲胎蛋白（alpha feto-protein，AFP）≥400 μg/L。（2）有癌栓。由于目前肝癌新辅助治疗高级别证据有限，CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期可直接实现R0切除的患者不建议在临床实践中进行新辅助治疗。对于可行手术切除但存在高复发风险的肝癌患者是否进行新辅助治疗仍存在争议，52.43%的专家认为在该群肝癌患者中应行新辅助治疗，45.63%的专家认为根据临床研究结果可选择性地进行，另外，有1.94%的专家反对在可行手术切除但存在高复发风险的肝癌患者中行新辅助治疗。因此，若综合考虑患者情况后（明确术后高危复发因素、无法保证R0切除）可行新辅助治疗，建议通过伦理审查后于临床试验中开展。CNLC Ⅱb期、Ⅲa期技术可切除患者因存在明确高危复发因素，建议新辅助治疗后行手术治疗，以达到减少术后复发的目的。一项随机、开放的Ⅱ期研究，探索了围手术期（包括新辅助及辅助治疗）使用纳武利尤单抗单药（n=13）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n=14）（NCT03222076），联合治疗组mPFS为19.5个月，单药治疗组为9.4个月。20例患者接受手术切除，其中9例单药治疗患者中有3例（33%）出现主要病理缓解，而11例联合治疗患者中有3例（27%）出现主要病理缓解；这些患者与未出现主要病理缓解的患者相比，无复发生存率显著提高。

辅助治疗通常是手术后给予的治疗，以消灭体内任何残余的肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发或转移的可能性。然而随着STORM研究的失败，肝癌的术后辅助治疗一直缺乏公认的治疗手段。对于STORM研究失败的原因分析，该研究入组患者的基线情况仅53%~55%为中高风险，而早期肝癌患者的复发和转移率偏低，因而STORM研究得出索拉非尼与安慰剂对根治性手术或消融术后肝癌患者的无复发生存期相当的结果并不意外。CSCO指南结合我国肝癌诊疗现状，明确提出肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。对于具有高危复发因素的患者，临床上应给予高度重视，常采取积极的辅助治疗措施。现已达成共识（96.12%），认为肝癌切除术后高复发风险患者需行辅助治疗。对于具有高危复发风险的患者，两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存期的效果。对于HBV感染的肝癌患者，核苷（酸）类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率。术后用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索中。以免疫治疗为基础的肝癌相关辅助治疗研究详见附录4。

推荐意见5：肝癌新辅助及辅助治疗的疗效目前仍缺乏高级别临床研究证据，尚无明确推荐方案。对于术后高危复发风险患者推荐行辅助治疗（专家共识度96.12%）。免疫治疗作为肝癌术后高危复发患者的新辅助/辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床试验证据，建议肝癌术后高危复发患者的免疫新辅助/辅助治疗方案在临床试验中开展。

三、肝癌ICIs治疗的全程管理

（一）免疫治疗的优势人群

肝炎病毒感染是肝癌最重要的病因，在世界范围内导致肝癌的病因类型中，HBV占54%，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）占31%。而我国HBV相关性肝癌患者占总体肝癌的63.9%~90.0%。

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肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）

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