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导读   胃肠道给药（口服、直肠给药等方式）对于患者来说更加方便，可增加患者的用药依从性。但是，胃肠道的消化环境和胃肠粘膜转运限制等特性会影响药物吸收。因此，包含生物制剂在内的许多药物仍然通过注射方式给药。本综述对胃肠道给药的基本原理进行了总结，详细介绍了胃肠道给药在不同解剖部位（食管、胃、小肠、结肠等）中可能遇到的挑战，并讨论了已有及新兴的胃肠道药物递送策略。本综述有助于克服胃肠道给药面临的障碍，为临床医生和药剂学家提供参考。    

论文ID

原名：Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments

译名：基于胃肠道给药的现在及未来

期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

IF：46.802

发表时间：2021.11.16

通讯作者：Giovanni Traverso

通讯作者单位：麻省理工学院和哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院胃肠科

DOI号：10.1038/s41575-021-00539-w

综述目录

1 前言

2 胃肠道给药

    2.1 边界条件

    2.2 常规药品

3 解剖学和生理学限制

    3.1 食管

    3.2 胃

    3.3 小肠

    3.4 结肠

    3.5 案例

3.5.1 5-氨基水杨酸   3.5.2 布地奈德  

4 新兴技术

    4.1 胃肠道生物制剂

4.1.1 非物理技术   4.1.2 物理技术  

    4.2 胃肠道驻留系统

    4.3 其他开发技术

4.3.1 用于药物筛选的高通量系统   4.3.2 电子设备   4.3.3 药物释放触发器   4.3.4 微生物疗法   4.3.5 细胞疗法   4.3.6 内窥镜下给药  

5 展望

6 结论

主要内容

1 前言

       胃肠道给药对于患者来说更加方便，被认为是首选的给药方式。与注射或静脉注射相比，口服和直肠给药对患者而言更简单、更舒适、无创且成本更低。口服和直肠给药不需要医护人员或者特殊培训，给药场所也无要求。因此，口服给药具有更高的用药依从性。

       然而，即使是口服给药，慢性药物的依从性也只有约50%。因此，选择效果更好的胃肠道药物递送方式十分重要。可以利用胃肠道的巨大容量和长度来减少给药频率并提高依从性，如通过缓释制剂和胃肠驻留系统实现该目标。另外，也可以通过在治疗窗口期间保持恒定的药物浓度来改善药代动力学进而实现长效给药。这种稳定的浓度可提高药物疗效、毒性和患者耐受性，从而提高给药依从性。

       除了可以提高患者依从性外，基于胃肠道的给药方式在靶向治疗和局部治疗中也有显著优势。胃肠道药物递送系统可向全身或局部递送药物，并且可以利用胃肠道不同部位之间的差异实现药物靶向释放。例如，将药物靶向递送至结肠可治疗结肠炎和粘膜免疫反应。此外，基于胃肠道的药物递送可治疗胃肠道粘膜类疾病，如通过递送5-ASA灌肠剂治疗溃疡性直肠炎、通过递送布地奈德治疗嗜酸性粒细胞性食管炎、通过非吸收性药物利福昔明调节微生物群等。

       因此，研究基于胃肠道的药物递送方式是药物制剂研发的目标。然而，胃肠道的消化环境和胃肠粘膜转运限制等特性会影响药物吸收。本综述对胃肠道给药的基本原理以及胃肠道给药在不同解剖部位（食管、胃、小肠、结肠等）中可能遇到的挑战进行了总结，回顾了已有的胃肠道药物递送策略及其局限性，并对潜在的新兴技术进行了探讨，以期为临床医生和药剂学家提供参考。

  2 胃肠道给药 2.1 边界条件

       胃肠道给药系统面临许多物理限制（图1）。口服给药中药物形状受到吞咽限制。片剂和胶囊统称为丸剂，是固体形式的口服药，受直径影响较大。例如，FDA建议片剂的最长直径应小于22 mm，小于17 mm更佳。药片形状也是给药过程中的限制因素之一，其中，最容易吞咽的是椭圆形，其次是圆形片，扁平状次之。扁平状药片易粘附在食道上并导致损伤。另外，FDA建议使用00#胶囊 （0.95 ml，23.3 mm×8.53 mm）或者000#胶囊（1.37 ml, 26.14 mm×9.91 mm）。液体药物的给药剂量受到吞咽量的限制，健康成人吞咽量范围是10-50 ml。直肠给药中药物剂型受到肛门和直肠容量限制。成人直肠栓剂直径常为10 mm，长度约26-32 mm，灌肠剂体积范围为50-150 mm。        

图1 胃肠道给药系统的边界条件。 设计胃肠给药系统时要考虑吞咽量、胃肠转运时间、收缩点、胃容积、粘膜粘附和细胞更新、胃肠道厚度以及肛门和直肠容量等因素。  

       除了吞咽能力外，不可生物降解药剂的大小和性状也受到胃肠道中几个关键点的限制。在健康的成年人中，幽门控制由胃到小肠这一环节。直径大于2.5 cm的物质被滞留在胃中，这一特性可用于延长胃停留时间并增强药物吸收。长度大于6 cm的物体有可能使十二指肠或回盲瓣阻塞。视频胶囊内窥镜和渗透控释口服给药系统（OROS）技术可用于探究不可生物降解固体的安全尺寸边界条件。自2001年以来，美敦力PillCam（26 mm×11 mm）一直用于视频胶囊内窥镜，设备保留率为1.4%。OROS是一种直径为9 mm、长度为15 mm的不可生物降解片剂，留存率为2900万分之一。

       转运时间也是药物吸收的限制因素之一，且在胃肠道不同部位中差异很大。通过食道的转运时间最快，健康个体中通常小于1 min，这使得药物靶向运送到食道十分困难。胃部的转运时间通常为1-2 h，健康成人中最长可达4 h，具体时间与摄入物质种类有关。对于高密度食物，胃部转运时间较长。小肠转运时间为1-6 h，结肠转运时间为1-3天。某些药物通过延长在胃肠道某些部位（尤其是胃）的转运时间发挥作用。通过制备低密度药物或到达胃部时可产生气体的药物来实现“漂浮”，进而延长转运时间并增加与粘膜的接触时间。例如，含有茶碱和地尔硫卓的药物可通过添加琼脂凝胶和聚丙烯来降低密度。氢氧化铝-三硅酸镁也是一种“漂浮”药物。当胃液与可溶性藻酸盐接触时，氢氧化铝-三硅酸镁会形成凝胶或“筏”，漂浮在胃内容物上面。对于以碳酸钙作为抗酸剂的患者，还会形成二氧化碳，并被束缚在藻酸盐内进一步保护屏障“筏”。

       在胃中截留药物是延长药物释放的另一种方法。药物释放系统依靠胃容量发挥作用，并受到尺寸限制，尺寸需足够大以避免被幽门排除，但又不能过大以避免其他液体和食物从胃中排除。有关胃内球囊和胃毛石的研究有助于确定具体尺寸。胃内球囊被用作减轻体重的非手术方法。尽管少数患者出现恶心的副作用，但胃内球囊具有良好的耐受性，且一些患者的使用已获得FDA批准。

      粘蛋白和胃肠道上皮更新也是在胃肠道中延长药物递送时间的限制因素。几种胃肠道给药技术的原理是粘膜粘附，药物通过粘附在粘膜上来延长接触时间并提高吸收率。但是，这种技术很大程度上受到粘蛋白更新时间（1-2天）和胃肠道上皮更新时间（4-5天）的影响。

借助药物递送物理机制来提高生物利用度的技术也被广泛研究。例如，可将药物直接注射到无知觉的胃肠粘膜来递送药物。但是，该技术受到胃肠道壁厚的限制，注射深度必须小于肠壁厚度，以防止穿孔。注射深度范围为1 mm（小肠）至6 mm（收缩的食管）。

2.2 常规药品

       传统上，特定的药物产品包含活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）和各种赋形剂或非活性成分。API是用于用于治疗的活性成分（药物）。赋形剂是非活性成分，无治疗作用，但通过调节API的适口性、稳定性、递送（吸收和转运）和处理过程来提高药物的可用性。药物具有固体（例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糊剂和栓剂）和液体（例如可摄入液体、直肠灌肠剂和泡沫剂）等多种剂型。固体剂型的优点包括稳定性更高、包装和储存方便、易于食用、掩味和剂量准确等。常见的固体剂型是片剂和胶囊剂。通过压缩API和赋形剂形成的片剂可以整体服下、溶解在口中（舌下或含服）或咀嚼使用。胶囊包含API和壳内的赋形剂，该胶囊在到达胃（如果是肠溶胶囊则是肠）时赋形剂会溶解以释放API。胶囊内容物可为压碎的片剂、粉末、颗粒、液体和半固体。改变片剂和胶囊的赋形剂和包衣可调解API的释放速率。生产缓释或迟释药物时通常选择固体剂型。但是，对于儿童或有吞咽障碍的患者（如痴呆、发育迟缓和口咽或食管疾病），通常使用液体剂型或快速分散剂型。

       与固体剂型相比，液体剂型更容易吞咽且更易滴定，并且由于在药物释放前无需进行类似片剂或明胶壳的分解过程，因此起效更快。然而，液体通常不太稳定，味道比固体更明显，需要防腐剂来防止细菌生长，并且剂量更容易出现错误。液体剂型是将API溶解或悬浮在溶剂（通常是水基和/或醇基）中以形成溶液或悬浮液。溶液是均匀的混合物。悬浮液是含有未溶解的API固体颗粒与溶剂（最常见的是水）的混合物，用于不易溶解的药物。

  3 解剖学和生理学限制

       胃肠道的表面积很大，总表面积约为250-400平方米。胃肠道可细分为食道、胃、小肠和结肠等解剖学区室。这些区室在长度和吸收面积、药物停留和转运时间、pH值、粘液厚度、细胞类型和转运蛋白、渗透性以及细菌多样性和种群（表1）等方面具有差异。这些不同的特性对药物递送系统而言不仅是挑战，更是靶向药物递送的机会。

表1 胃肠道中不同解剖部位给药的挑战。

SNAC，沙己酸钠。

       许多体外和离体模型研究了胃肠道中的药物递送系统（表2）。这些系统可以分为使用天然组织的模型和使用体外生成组织的模型。天然组织系统（如尤斯灌流室和垂直透皮扩散池）已成功建立并可商业购买。这些模型十分简单，通常用于药物渗透等研究中的跨上皮膜的转运。这些简单模型的缺点是低通量和费人力。基于组织外植体模型的发展增加了通量，使其能够用于药物开发筛选。使用体外生成组织的模型（如类器官和芯片上的器官）通常更复杂，可用于研究多细胞和多器官系统的微生物组研究、药物开发筛选和药物药代动力学研究等方面。这些复杂的模型和模拟多器官生理学的能力使此类模型可代替早期的体内动物试验。

表2 用于药物及其制剂评价的胃肠道体外和离体模型。

GI-TRIS，胃肠组织机器人接口系统；PDMS，聚二甲基硅氧烷。

       大鼠、狗、兔、猪和非人类灵长类动物的动物模型也可用于研究胃肠道药物递送。但是，尽管动物模型中胃肠道的一般结构与人类相似，但不同模型的胃肠道器官的长度和转运时间以及解剖形状之间可能存在很大差异。例如，猪与人体解剖结构近似，是胃肠道生物医学设备开发和药物输送研究中常见大型动物模型。猪和人的肠道都包含约80%的小肠和20%的结肠。但是，猪的转运时间（1 小时-1.5天）与非人类灵长类动物（0.5-2 小时）和人类（1-4 小时）差异都很大。此外，四足动物模型可能不是人类食管功能和转运时间的准确生理模型。

  3.1 食管

       药物在食道的快速转运减少了药物与粘膜接触时间，并且食道上增厚的鳞状上皮会抑制药物吸收，因此，药物在食道的局部递送十分困难。液体比固体起效更快，接触面积更大，因此，尽管液体药物的粘膜粘附能力仍然存在不足，但仍常使用液体药物进行局部食管药物递送。聚合物、凝胶和薄膜可用于增加液体药物的粘膜粘附并进一步延长接触时间。比如，吞咽类固醇可用于嗜酸性粒细胞性食管炎的局部治疗。嗜酸性粒细胞性食管炎患者可吸入氟替卡松或液体布地奈德（水溶液或混悬液）来治疗食管炎。将液体布地奈德与增稠剂（如枫糖浆或三氯蔗糖）混合可增强对食道粘膜的粘附力，并增长保留时间、增加药物的局部渗透。之前需要患者自己混合这些类固醇浆液。但最新的研究发现了一种新型预制粘性制剂，该制剂已成功完成III期试验并在美国获得FDA的优先审查。由于将药物输送到食管具有困难，因此，当需要进行局部药物渗透时，常使用内窥镜干预。内窥镜类固醇注射可用于治疗难治性食管狭窄。Barrett食管发育不良可以用全身性光敏剂结合局部内窥镜向发育不良组织传递光来治疗。其他内窥镜局部疗法（如药物涂层食管支架）也在研发中。

3.2 胃

       胃也是药物递送的限制部位。胃的主要功能是消化，该过程涉及机械力、酶降解和酸性pH的综合作用。消化后的胃内容物进入小肠进一步消化和吸收。药物吸收受到高酸度、粘稠的胃黏液、大容量、停留时间短等多种因素的限制。

       增加药物在胃内的停留时间是实现药物在胃中受控释放的途径之一。可以通过增加药物浮力来延长停留时间。水凝胶和胃滞留装置可阻止药物通过幽门从而将药物截留在胃中。胃粘膜直接吸收这一过程可通过向药物中添加化学修饰物（如转运促进剂）与API进行研究。索马鲁肽是一种用于治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1类似物。将索马鲁肽与化学渗透促进剂沙己酸钠（SNAC）共同配制可以改善胃肠道吸收并实现口服给药。人体闪烁显像研究和狗体内研究结果表明，含有SNAC的索马鲁肽可在胃中被吸收。对于不主要在胃中吸收的药物，也必须考虑它们在胃中的消化，因为这会显著影响小肠和结肠的吸收量。例如，液体药物不在胃中分解，并且比固体药物更快地转运到小肠。因此，液体药物比固体药物在小肠中的吸收更快。对于药物递送速度要求较高的情况（如急性恶心等），液体药物可能比固体形式更可取。此外，对胃酸性环境有要求的药物可能会降低服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）的患者的吸收效果。

  3.3 小肠

       小肠是胃肠道中大多数药物的主要吸收部位，这与小肠具有更高的吸收表面积和较长的转运时间密不可分。小肠的运动也比胃肠道的其他隔室更稳定，这使得药物递送可预测性更强，更稳定。

       与胃的pH值不同，小肠的pH值非强酸性。一些药物递送系统利用胃与小肠pH 值差异作为药物释放的触发因素。小肠还具有更薄且更不连续的粘液，可以吸收更广泛的分子。但是，应关注酶促降解过程，特别是发生在十二指肠中帮助吸收蛋白质、脂质和碳水化合物的酶促降解过程。

       小肠内特定靶向递送也是研究重点之一。长期以来，一直使用具有时间依赖性和pH依赖性的肠溶聚合物靶向递送小肠中的药物。此外，有关粘膜粘附制剂的研究也被广泛开展。总体而言，小肠是药物递送的良好和典型部位。

  3.4 结肠

       靶向结肠释放药物的制备原理与较长的转运时间、更碱性的pH值、比肠道其他部位更高的压力环境以及细菌（尤其是可产生偶氮还原酶的厌氧菌）等因素有关。通过消化道和小肠所需的时间，以及通过结肠本身的时间跨度可用于制备靶向结肠释放药物，通过控制释放时间实现结肠靶向释放效果。小肠与结肠之间pH值的差异也可加以利用。例如，用于治疗IBD的5-ASA制剂含有pH敏感涂层，可控制药物仅在到达结肠时释放。此外，由于结肠蠕动使得结肠环境比小肠具有更高的压力，这种压力可用作药物释放的触发因素。例如，压力控制的结肠输送胶囊具有水不溶性涂层，在结肠相对较高的压力下会溶解。另外，结肠中的细菌比胃肠道的其余部分多（结肠中为1011-1013个菌落形成单位（CFU）/g，而胃中为103CFU/g，小肠中为104-108CFU/g）。该特性使细菌激活药物递送系统成为现实。细菌通过代谢多糖药物涂层或缀合物（如果胶、瓜尔胶、菊粉和壳聚糖）来释放药物。一些多糖还具有粘膜粘附性，通过粘附在结肠壁上延长结肠停留时间以供吸收。结肠的共生菌不仅参与药物代谢，还参与调节免疫反应。涉及免疫疾病的治疗药物中，免疫反应的作用越来越重要。然而，许多结肠靶向药物针对的是患病结肠，这些结肠可能在转运时间、pH值和微生物群方面有所不同，并且可能含有活性氧、细胞因子和局部粘膜损伤，所有这些因素都会影响药物吸收效果。结肠中药物递送的另一个挑战是水含量相对较低，因为大部分液体在小肠中被吸收。低含水量会影响药物在结肠中的吸收，因为通常需要液体来溶解药物并增加与粘膜的接触时间。

       对于需局部给药或者失去知觉、无法吞咽的患者（儿童、癫痫发作或吞咽困难的患者），通过栓剂、灌肠剂、泡沫和软膏等剂型直肠给药优于口服给药。

3.5 案例 3.5.1 5-氨基水杨酸

       5-氨基水杨酸（5-ASA）是一种治疗溃疡性结肠炎的成熟方法。第一种靶向递送至结肠的药剂形式于1942年推出。该药物可作为灌肠剂给药，以靶向递送至远端结肠，但为了使用方便和近端结肠递送，通常使用口服给药途径。

       由于5-ASA的目标是结肠，口服给药的药物制剂必须最大限度地在结肠中吸收并最大限度地减少胃肠道其他部位的吸收。5-ASA的第一个口服制剂是柳氮磺吡啶，一种包含5-ASA和磺胺吡啶的前药，可由结肠中厌氧共生细菌产生的偶氮还原酶局部代谢。但是，对于腹泻患者（如IBD发作的患者），可能会在粪便中丢失前药，导致活性药物吸收水平变低。此外，磺胺吡啶的不良反应限制了柳氮磺吡啶的耐受性，抑制了非磺胺类前药的开发。

       聚（甲基）丙烯酸酯聚合物有助于5-ASA控制释放的实现和直接递送至结肠的替代配方的研制。pH敏感的聚（甲基）丙烯酸酯聚合物涂层。在通过胃肠道时可增加碱度，延迟药物释放，直到到达肠道的特定部分。5-ASA的第一个结肠释放制剂是阿萨科尔（艾利根），其中5-ASA包被在对pH敏感的甲基丙烯酸共聚物中，甲基丙烯酸共聚物直到回肠末端和结肠的pH值≥7时才会溶解。尽管这种配方与基于前药的5-ASA形式相比具有相当大的优势，但由于结肠pH值变化、IBD发作导致结肠酸度升高以及同时使用的其他药物降低pH值等因素，此治疗并非对所有患者都有效。

       为了解决pH变化带来的挑战，潘塔萨（武田）研发出一种不受pH值影响的5-ASA药剂。该药剂包裹在时间依赖性包衣中，其中的5-ASA可通过胃肠道缓慢扩散，从十二指肠开始并通过结肠。然而，由于患者之间胃肠道转运时间具有差异，因此可能会导致药物在胃或小肠中释放，这限制了潘塔萨的使用。

       利亚尔达（夏尔）是一种新型的pH依赖性配方。与阿萨科尔一样，利亚尔达也含有pH值依赖的涂层，可在末端回肠和结肠中释放药物成分。然而，一旦涂层溶解，利亚尔达的多基质核心会在暴露于肠液中变成粘性凝胶。这种凝胶减缓了5-ASA在整个结肠的释放，并实现了更可靠的远端递送。这使得利亚尔达可以每天给药一次，而非每天3次（阿萨科尔）或四次（潘塔萨），从而提高患者依从性和疾病控制效果。

       美国最新批准的5-ASA制剂是阿普里索（FDA于2008年批准），这是一种含有pH敏感涂层和聚合物基质核心的颗粒制剂。该制剂旨在向回肠和整个结肠输送更多的5-ASA。该pH敏感涂层在pH≥6（阿萨科尔≥7）时溶解，可使药物在酸性更强的回肠中开始释放。与利亚尔达一样，聚合物基质核心可减缓5-ASA的释放并实现每日给药一次。

       5-ASA制剂研发历史说明在设计药物制剂时需考虑胃肠道内不同部位的特性，以及如何操纵赋形剂以最大限度地实现靶向局部给药。

  3.5.2 布地奈德

       布地奈德是一种胃肠道选择性和肝脏选择性类固醇，用于治疗免疫介导的胃肠道疾病。布地奈德已被用于治疗整个胃肠道疾病，包括食道（嗜酸性食管炎）、小肠（克罗恩病）和结肠（克罗恩病、溃疡性结肠炎和显微镜下结肠炎）。

       为了靶向作用于食道，布地奈德通常与枫糖浆、三氯蔗糖或其他增稠剂混合，以获得更稠、更浆状的稠度，从而增加粘膜粘附和与食道的接触时间。为了控制布地奈德向空肠和近端结肠的递送以治疗克罗恩病，Entocort EC设计了一种pH敏感的肠溶包衣，在pH>5.5时溶解。为了将布地奈德递送至左结肠，将Uceris配制为具有多基质核心和pH依赖性包衣，该包衣在pH>7时溶解。对于非常远端结肠的药物递送，可使用布地奈德的各种灌肠剂和栓剂制剂。

  4 新兴技术

       过去十年，关于胃肠道药物递送的研究主要聚焦于两个问题：一是生物制剂的胃肠道递送，二是超长时间（>24 h）药物递送。此外，高通量系统、电子和闭环系统、新型触发器、基于微生物和细胞的疗法以及最大化内窥镜新技术等药物开发新技术的发展对于改善胃肠道给药效果、特异性和患者体验等方面发挥重要作用。尽管其中很多技术仍处于实验室研发阶段，但部分技术已进入临床试验阶段（表3）。

  表3 代表性新兴技术应对胃肠道药物递送挑战的临床现状。

ER, 延长释放; NA, 不适用。   

4.1 胃肠道生物制剂

       通过胃肠道递送生物制剂仍然是一个巨大的挑战。由于药物体积大且结构复杂，生物制剂的治疗传统上主要限于静脉内或注射途径。这种给药方式使得药物容易通过酶促降解或被酸性环境降解，且跨膜渗透性差。从广义上讲，有两种方法可以解决这些问题：稳定药物和增强吸收的非物理技术，以及使用设备使药物渗透到胃肠粘膜而不依赖传统吸收模式的物理技术（图2）。

图2 胃肠道递送生物制剂的新兴技术。基于胃肠道的生物制剂递送仍是一个挑战。因为生物制剂的尺寸（高分子量和/或流体动力学半径）和复杂的结构，其在穿过胃肠道粘膜时的扩散能力差，可能会导致生物制剂降解和吸收受到限制。克服挑战有两种策略：一是稳定药物和/或增强吸收的非物理技术，二是使用设备实现跨粘膜输送和药物渗透的物理技术，这种策略不依赖传统的吸收方式。M：微褶；SNAC：沙己酸钠。经AAAS 许可改编的轴向注射图像。

  4.1.1 非物理技术

       非物理技术是通过跨细胞、细胞旁或（在较小程度上）淋巴运输来提高药物的稳定性和吸收率。与物理技术相比，这种技术的潜在优势在于更容易大规模生产，同时环境足迹更小。非物理技术由小到大可分为分子水平和宏观尺度。目前正在研发分子修饰、纳米颗粒、微粒、大贴片和设备等可用于临床使用的技术。在分子水平上，通过修饰药物分子来提高稳定性。纳米颗粒的直径通常为1-100 nm，最大可达数百纳米。这些颗粒通过赋形剂封装药物。赋形剂为可生物降解或生物相容的聚合物、脂质、表面活性剂及其混合物。纳米颗粒稳定性和吸收性更强，可通过添加表面配体实现靶向药物递送。与纳米颗粒类似，微粒也含有封装药物的可生物降解或生物相容性聚合物，特别适合控制药物释放。最后，在宏观层面，可利用肠贴片等设备借助粘膜粘附递送药物。

       这些非物理技术可以组合使用，纳米秸秆微器件就是其中一个实例。此外，增强剂与这些技术结合使用也可以改善药物吸收效果。例如，口服司美鲁肽与增强剂分子（SNAC）结合制备出一种在2019年获得FDA批准的药物制剂。其他文章总结了药物吸收促进剂的相关研究。总体而言，非物理技术是一个有前景的研究领域，FDA对口服索美鲁肽的批准说明这些技术已临床转化。

  4.1.2 物理技术

       物理递送技术是利用装置让药物穿透粘膜的技术。这些技术目前主要处于临床前开发阶段或用于早期临床评估。使用物理技术制备的药物无需考虑稳定性问题，因为药物会被包裹在设备或容器中直至靶点。另外，该技术能实现药物高效靶向递送并节约成本。物理递送包括注射、喷射、离子电渗疗法和超声注射。具体选择哪种方式取决于解剖区室和药物递送方向（径向与轴向）。径向递送方式适合管状结构的隔室（如食道、小肠和大肠等）。轴向递送方式是胃输送的首选模式，也可应用于小肠和大肠。研究人员研发出几种通过注射到胃肠道粘膜下层起作用的可摄入装置。该装置的设计灵感来自于使用微针注射到皮肤进行透皮给药，以及常规内窥镜粘膜下注射给药，这些被证明是安全的。这些装置通过在粘膜下注射药物，或者将载药针头注射到粘膜后溶解发挥作用。喷射器也可用于药物的物理输送。离子电渗疗法通过在细胞膜上产生电压梯度来增强药物吸收，是一种改善口服生物药物递送的方法。类似于注射，离子电渗疗法最初被广泛研究用于透皮应用。在2019年，Banerjee等人报道了一项研究将离子电渗疗法与加载胰岛素的粘膜粘附贴片结合用于将胰岛素递送到小肠。低频超声已被证明可通过瞬时空化改善局部药物释放。研究证明，在猪模型中使用低频超声可递送胰岛素、5-ASA、局部类固醇、小干扰RNA和mRNA。此外，这种递送模式已被证明可以实现轴向和径向药物递送。

       总体而言，在大型动物临床前评估以及最近的首次人体试验中，生物递送模式展示出巨大的前景。与非物理技术相比，物理技术可能以更低的成本实现更高的生物利用度，但会受到规模和潜在环境影响的限制。

  4.2 胃肠道驻留系统

       胃肠道给药的另一个挑战是实现超长时间（>24 h）全身给药。虽然口服给药是首选的给药途径，但因需多次服药，所以药物依从性也受到限制。缓释系统可以通过降低给药频率来提高药物依从性。但是，因为通过胃肠道的药物递送受到胃肠道转运时间的限制，所以在胃肠道中实现缓释十分困难。驻留系统或植入物是延长胃肠道驻留时间的一种方法（图3）。这些系统中的大多数都是为胃部驻留而开发的。Depomed公司的Acuform是一种基于可膨胀聚合物的技术，可在胃内膨胀，使其无法被推出幽门。基于该技术的缓释给药配方（如环丙沙星、二甲双胍和加巴喷丁）的保留时间为8-10小时。FDA已批准的Acuform药物制剂包括羟考酮【Oxaydo（Zyla Life Sciences），7.5 mg】和双氯芬酸【Zipsor（Depomed），25 mg】。Intec Pharma公司研发出一种名为Accordion Pill的制剂，该制剂是将药物装在可生物降解薄膜层，从而实现药物在胃中的停留12小时，目前该技术正在临床研究阶段。

       正在研发的“theragrippers”是一种亚毫米锁定工具，可以抓住胃肠道粘膜。其设计灵感来自钩虫等寄生虫。在大鼠中进行的研究表明，theragripper技术在实现酮咯酸全身给药的同时，还可在结肠中保留至少24小时。

       另一种药物缓释技术是我们小组开发的一种可吸收胶囊，它在胃中溶解，并形成星状药物递送剂型，防止通过幽门排出。该技术已在实验室中证明可以递送包括抗逆转录病毒药物和口服避孕药在内的多种药物，并已用于治疗人类阿尔茨海默病。星形剂型具有比以往技术更长的胃内滞留时间，载药量一般小于500 mg。为了提高载药量，我们团队开发了一种线圈状装置，通过内窥镜或鼻胃方式放到胃中，可以在超过1个月的时间内释放超过10克的药物。

图3 通过胃肠道驻留系统进行超长时间药物递送的新兴技术。胃肠道中超长（> 24 h）的药物输送受到转运时间的限制。胃肠道驻留系统的转运时间较慢，并且可以实现药物超长递送。尽管针对结肠的驻留系统也已经开发了出来，但是当前的技术主要通过增加胃驻留时间实现。研究发现，驻留时间和最大载药量在不同系统之间有所不同：1 h至4周，最多10 g。尽管一些驻留系统已获得 FDA 批准（如可膨胀聚合物）或正在临床试验（手风琴丸），但其他驻留系统仍处于动物模型研发阶段，如线圈系统（猪）和 theragripper（大鼠）。

  4.3 其他开发技术

       胃肠道给药的几个重要新兴技术，包括用于药物筛选的高通量系统、电子和闭环系统、新型触发器、基于微生物和细胞的疗法以及最大化内窥镜的新技术（图4）。

  图4 其他新兴技术。 用于胃肠道药物输送的新兴技术，包括用于药物筛选的高通量系统、医疗电子设备、药物释放的新型触发器、微生物疗法、细胞疗法和内窥镜疗法。EGD，食管胃十二指肠镜；FMT，粪便微生物群移植；MSC，间充质干细胞。   

4.3.1 用于药物筛选的高通量系统

       当前，缺乏有效的系统来评价药物溶解度和吸收性（表2）。高通量筛选系统包括用于筛选固体药物的高通量结晶系统、预测纳米颗粒合成的改进计算方法、基于高通量外植体的体外系统来预测体内药物吸收和多器官模型等。与当前系统相比，此类技术能够实现更快速的药物制剂开发和评估。可影响临床试验和后续批准的药物可用性的关键参数包括溶解度和渗透性。优化药物的这些特性可能会导致相当大的延迟，因此，支持高通量制剂开发的新技术将提高我们快速开发治疗方法的能力。

4.3.2 电子设备

       胃肠道为医疗电子设备提供了机会。能够安全地摄取不可降解的固体而不发生阻塞。胃肠道的无感知特性允许使用可摄取的电子设备闭环进行可视化、采样和治疗。商业化的可摄取电子设备在胃肠道中得到很好的应用：于2009年获得FDA批准的SmartPill（美敦力）可用于测量胃肠道传输时间；测量各种腔内气体的Atmo Gas Capsule已在澳大利亚完成I期临床试验。此外，Proteus Digital Health开发了可摄入传感器来跟踪药物依从性，尽管该技术的临床应用最终受到限制，但仍获得FDA批准使用。这些设备与OROS系统一起（Box1），通过其低肠梗阻率为可摄入的不可降解固体建立了安全边界条件。

Box1 | OROS系统

       药物递送系统可实现药物在胃肠道中受控释放或持续释放。这种系统的一个典型例子是渗透控释口服给药系统（OROS，osmotic-controlled release oral delivery system）。OROS常用于经FDA 批准可用于胃肠道给药的控释制剂和缓释制剂，如硝苯地平、奥昔布宁、哌醋甲酯和帕潘立酮。OROS依靠渗透作用来控制药物释放，不受 pH、食物或运动等因素的影响。大多数使用OROS的药物制剂包含一种渗透推拉片，其中一层由药物和赋形剂组成，一层由渗透“推”隔室组成。摄入后，片剂从胃肠道吸收水分，导致药物层形成悬浮液。吸收的水会导致推动层膨胀并将药物悬浮液从片剂中挤出。随着更多的水被吸收，推动层不断膨胀，直到药物悬浮液被完全推出片剂。这种机制可以使药物从片剂中缓慢释放，然后从粪便中排出。除了实现药物的持续释放外，OROS片剂的广泛使用还提供了有关可摄入固体物质安全性的信息。在超过130亿次的摄入中，OROS片剂的保留率仅为2900万分之一；因此，OROS片剂的9mm×15mm尺寸已被用作可安全摄入的剂型和装置尺寸的指南。

       下一代可摄入电子设备正在从纯传感转向侵入式采样，并且能够进行活检和治疗。Electroceuticals使用电子设备进行治疗，包括诸如可摄入的电刺激装置（STIMS；用于注射和电微刺激的自定向技术）等疗法，它可以将自身固定在胃内并电刺激胃收缩。其他开发中的可摄入电疗法显示出治疗胃肠道、免疫学、神经学和内分泌疾病的潜力。闭环系统也在开发中。例如，IntelliCap（AAPS）是一种可摄取的无线传输设备，由液体药物、微处理器、pH和温度传感器以及用于释放药物的电机组成。IntelliCap可监控环境并在达到所需的释放曲线和解剖位置时释放药物。然而，药物释放也可以在摄入设备后实时手动控制。闭环系统以及医疗电子学的进步，将在未来几年对胃肠道药物递送技术产生重大影响。这样的系统可以通过精确、有针对性的给药来提高药物疗效并降低毒性，并通过自动化给药来提高患者的依从性和体验。

  4.3.3 药物释放触发器

       胃肠道还可实现药物的“按需”释放，通过使用特定的触发器来驱动药物递送。按触发因素可分为内源性或外源性。内源性触发器是利用胃肠道区室之间的差异触发驱动。这些差异包括生理触发因素（如温度、pH、酶、细菌、压力和时间）或病理触发因素（如炎症、血液和毒素）。外源性触发器是提高外部方式来驱动药物输送。由于能通过摄入、进入直肠或利用内窥镜进入胃肠道，所以基于胃肠道的药物递送可使用外源性触发物。外源触发因素包括温度（>37°C）、光、电、磁铁和超声波。这些因素和其他因素（如化学物质）可极大地扩大靶向和闭环胃肠道药物递送。但应注意的是，触发器需要设备才能使用，这限制了触发器的使用范围。

  4.3.4 微生物疗法

       微生物疗法是使用微生物来治疗疾病。作为数十亿共生微生物的储存库，胃肠道是生物活性物质的自然递送途径。此外，微生物疗法解决了胃肠道中常规药物递送面临的几个问题。一是结肠细菌具有对胃肠道的恶劣环境的耐受性，因此可以防止降解。二是微生物的繁殖能力可通过单次给药提供潜在的长效治疗效果。三是微生物可以原位产生可用作治疗剂的生物制剂（如核酸、肽、蛋白质），无需将生物制剂运输到胃肠道中的靶点就能发挥作用。微生物对环境的感知和响应能力提高了闭环系统的可能性。在临床上，通过粪便微生物群移植可治疗艰难梭菌感染。包括使用工程微生物的疗法在内的其他疗法现已进入临床试验，并用于多种适应症，包括治疗苯丙酮尿症、抑制家族性腺瘤性息肉病中的β-连环蛋白、癌症中的免疫调节和治疗结肠炎等。此外，关于提高微生物疗法的生物利用度、停留时间和安全性的技术研究正在进行中。

  4.3.5 细胞疗法

       胃肠道也是细胞疗法的潜在靶点。细胞疗法的优势如下：低免疫原性、长循环时间和先天靶向。此外，基于细胞的治疗药物能够携带包括蛋白质在内的大分子。间充质干细胞的多种临床应用（特别是抗肿瘤和抗炎作用）正在研究中。间充质干细胞会迁移到炎症区域，是一种有前途的炎症导向靶向治疗方法。对间充质干细胞胃肠道输送的研究正在进行，以治疗包括瘘管性克罗恩病和放射性结肠炎在内的疾病。内窥镜下注射胰岛细胞治疗1型糖尿病也曾在猪身上得到验证。

  4.3.6 内窥镜下给药

       最后，采用内窥镜给药的新兴技术可实现最大限度的胃肠道给药。这些技术包括药物洗脱支架、可注射水凝胶、与超声耦合、微生物疗法和基于细胞的疗法的递送等。在食道中，内窥镜给药效果良好，避免了因食道转运时间较短且较厚的鳞状上皮对口服药物生物利用度的限制。另外，在容易接近的炎症区域（如结肠），局部给药治疗可有效防止全身性副作用。内窥镜还能进入小肠实现对胃肠道深部的治疗。

展望

       胃肠药物递送领域将持续快速增长。特别是以患者为中心的技术可提高药物递送特异性和成本效益。改变患者体验和疾病过程的干预措施是进一步发展的方向。这些方向包括：提高依从性（如超长药物递送系统）；能够实现自动、快速和灵敏给药的闭环系统；降低非活性成分的影响。此外，提高药物对不同部位和不同疾病的靶向递送效果至关重要。最后，具有较高成本效益并可改善全球公共卫生水平的技术也是研究重点。

结论

       基于胃肠道的药物递送方式具有易于给药、患者依从性高、可递送至全身或者靶向治疗等特点。但是，基于胃肠道给药的药物配方要考虑到胃肠道内不同区室的物理限制和生理特征。这些物理限制和生理特征既是药物递送过程的挑战，也为实现靶向药物递送提供了机会。当前，生物制剂的递送、超长药物递送以及针对解剖位置和疾病区域的靶向递送仍是研究重点。过去十年的技术发展为实现这些目标奠定了良好的基础，在此基础上进一步发展可为患者和临床医生提供新的治疗选择。