脓毒症是包括生理、生物和生化异常的临床综合征，由机体对感染的反应失调引起。脓毒症和后续炎症反应可导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)和死亡。

流行病学  

发病率-在20世纪70年代末，据估计美国每年发生164,000例脓毒症病例。自那以后，美国和其他地区的脓毒症发生率总体有所上升，不过许多是来自学术机构或基于索赔数据的分析,一项关于美国全国性出院记录的数据库分析估计，1979-2000年间，每年有超过1,665,000例脓毒症病例。另一项基于人群的回顾性分析报道，1998-2009年间，脓毒症和脓毒性休克的发生率从13例/100,000人增加到78例/100,000人。一项国际数据库的回顾性分析报道称，1995-2015年间，脓毒症的全球发病率为437例/100,000人年，不过这没有反映中低收入国家(low-and middle-income countries, LMIC)的情况。据全球疾病负担研究显示，2017年估计有4890万例新发脓毒症。死亡病例约为1100万，占全球总死亡数的19.7%。近一半的脓毒症死亡病例都存在基础损伤或非传染性疾病。虽然不同地区的发病率和死亡率有差异，但在1990-2017年间，总体死亡率降低将近53%。此外，该研究强调要加大脓毒症的防治力度，特别是全球社会人口学指数最低的地区。对27家学术型医院的分析显示，2005-2014年间，根据临床标准确定的脓毒性休克发生率从12.8/1000例住院上升到18.6/1000例住院，死亡率从55%下降到51%。采用国际疾病分类第9版(International Classification of Diseases 9th edition, ICD9)编码时也见到类似的趋势，只是死亡率下降更为显著。相比之下，2017年的一项研究报告显示，2009-2014年间脓毒症的发生率趋于稳定。这项研究使用美国409家医院、700万例住院的临床电子健康档案(electronic health record, EHR)数据(和上述脓毒症定义，并将其与传统基于索赔数据的分析[ICD第9次修订本临床修订编码来界定严重脓毒症或脓毒性休克(International Classification of diseases, Ninth Revision, Clinical Modification codes)]和直接病历回顾进行比较。据估计，使用基于EHR的数据，在研究期间脓毒症入院率保持在6%不变，而院内死亡率下降了3%。而基于索赔数据的分析表明发病率增加了10%，死亡率降低了7%。与随机选择的510例病例的直接病历回顾(视为最敏感的发病率检测方法)相比，估计基于EHR的分析遗漏了20%的脓毒症病例，而基于索赔数据的分析遗漏了40%。一项不包括这项主要试验的10项研究的meta分析也显示，SIRS标准在脓毒症诊断方面优于qSOFA，但qSOFA能更好地预测院内死亡率。脓毒症发生率可能增加的原因包括年龄增长、免疫抑制和多重耐药感染。这也可能是由于积极的脓毒症宣传教育和意识活动加强对早期脓毒症的检测，不过此假说尚未得到证实。脓毒症发生率存在种族和族群差异，非洲裔美国男性发生率似乎最高(图 1)。冬季发病率最高，很可能是由于呼吸道感染发病率增加。年龄≥65岁的老年患者在脓毒症病例中占比大(60%-85%)；随着人口老龄化的加剧，脓毒症的发生率在未来可能会继续增加。  

病原体-已发现在检出病原体的脓毒症患者中，细菌是主要病原体，而全球的病毒所致脓毒症诊断不足。各种感染微生物对脓毒症负担的影响也在逐渐变化。在美国，虽然革兰阴性菌脓毒症的病例数量仍然很多，但革兰阳性菌是最常见的病原体。真菌性脓毒症的发生率在过去十年中有所增加，但仍低于细菌性脓毒症。约一半的脓毒症病例未检出微生物(培养阴性脓毒症)。可导致严重脓毒症的病毒包括甲型和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、人类偏肺病毒、1-3型副流感病毒、腺病毒、肠道病毒及鼻病毒。除了常检出的这些病毒，越来越多的新型病毒感染也可引起脓毒症，并且引发了全球健康问题，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus, SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus, MERS-CoV)以及引起2019冠状病毒病(COVID-19)暴发的SARS-CoV-2。  

疾病严重程度-疾病的严重程度似乎在加重。一项回顾性分析发现，合并至少1个功能障碍器官的脓毒症患者比例在1993-2003年间从26%上升到44%]。严重器官功能障碍最常见的表现为急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭和弥散性血管内凝血。然而，目前还不清楚脓毒症和脓毒性休克的发生率增加，反映脓毒症发病率总体增加还是脓毒症定义改变。  

定义  

脓毒症的严重程度不一，轻则感染和菌血症，重则脓毒症和脓毒性休克，可致MODS和死亡。脓毒症和脓毒性休克的定义自20世纪90年代初以来迅速发展。全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)不一定是由感染所致，所以不再属于这一类。下文提供的脓毒症定义是来自包括美国危重病医学会(Society of Critical Care Medicine, SCCM)和欧洲重症监护医学会(European Society of Intensive Care Medicine, ESICM)在内的国家学会工作组的专家意见。但需要注意的是，这些定义并不能诊断脓毒症，因为没有全面包括识别感染的特定标准。然而，医生应意识到SCCM/ESICM定义并没有获得一致认同。例如，美国Medicare和Medicaid服务中心(CMS)仍支持以前对SIRS、脓毒症和严重脓毒症的定义。  

早期脓毒症—感染和菌血症可能是感染的早期形式，可进展为脓毒症。然而，早期脓毒症没有正式的定义。尽管没有明确的定义，但监测疑似的脓毒症对于预防脓毒症至关重要。尽管有针对早期识别脓毒症的积极教育活动，但一项研究显示，用于推动脓毒症评估的警报系统会将炎症误诊为脓毒症，还会增加抗生素使用率和艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染率，并且未能改变30日死亡率。  

感染和菌血症—所有感染/菌血症患者都有进展为脓毒症，且为病程的早期阶段：感染是指是微生物侵入正常无菌组织，导致感染性病变。菌血症是指血液中存在活菌。早期脓毒症的识别(qSOFA、NEWS)-学会指南强调早期识别出可能进展为脓毒症的感染患者，有助于降低脓毒症相关死亡率。最常使用的两种评分系统是快速序贯(脓毒症相关)器官衰竭评分[quick Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessmen score, qSOFA]和英国国家早期预警评分(National Early Warning Score, NEWS)。2016年SCCM/ESICM工作组介绍一种用于重症监护病房(intensive care unit, ICU)外患者的评估评分系统，有助于识别有死于脓毒症者。即qSOFA评分系统，这是序贯(脓毒症相关)器官衰竭评分[Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment score, SOFA]的修订版。评分≥2则脓毒症预后不良。qSOFA评分只包含3个特征，很容易计算，这些特征在床旁即可测定，各1分：呼吸频率≥22次/分，精神状态改变，收缩压≤100mmHg，NEWS评分是包含6项生理参数的综合评分系统：呼吸频率，氧饱和度，收缩压，脉率，意识水平或新发意识模糊，体温。  

总分代表脓毒症的死亡风险，以及治疗的急迫性：0-4分–低危(任意一项参数的得分为3分则为低-中危)，5-6分–中危，≥7分–高危。有关qSOFA效用的数据不一致，我们认为还不能常规使用该系统来诊断脓毒症或预测死亡风险，除非进一步研究证明其改善有临床意义结局的能力优于临床判断。qSOFA评分最初于2016年得到验证，对ICU之外的疑似脓毒症患者最有用。此后qSOFA又在急诊科(emergency department, ED)和ICU等多种环境下接受了前瞻性研究，但在能否为相关人群里准确诊断或预测死亡风险的问题上，研究结果相互矛盾。此外，对比qSOFA和其他死亡风险预测系统的研究也没有得到一致结果，其他系统包括全身炎症反应综合征标准(systemic inflammatory response syndrome criteria, SIRS)或NEWS等等。总的来说，qSOFA的能力不如最初设想，医生需注意，qSOFA最初就是设计为计算脓毒症死亡风险预测工具，而不是诊断工具。  

急诊科–在879例因疑似感染就诊急诊科的患者中，qSOFA对院内死亡率的预测效度与完整SOFA评分相似：qSOFA和SOFA得分小于2，死亡率为3%；得分≥2，死亡率分别为24%和18%。此外，qSOFA优于SIRS标准：接收者操作特征曲线下面积(area under the receiver operating curve, AUROC)为0.80 vs 0.65]。该项分析的局限性包括很高的缺失值百分比。相比之下，关于急诊科患者的其他回顾性研究指出qSOFA评分的价值有限；其中一项研究报道称，qSOFA识别脓毒症的能力不如SIRS，因为其所需时间更长(84 vs 47分钟)，并且另一项报告称qSOFA预测28日死亡的诊断性能低。其他研究报道，其他早期识别评分系统在预测非ICU患者的死亡和ICU转入方面优于qSOFA，包括改良早期预警评分(modified early warning score, MEWS)、国家早期预警评分(national early warning score, NEWS)和SIRS。  

急诊科和ICU–2018年一篇纳入38项研究的meta分析包括来自急诊科、病房和ICU的患者，与SIRS标准相比，qSOFA预测脓毒症死亡率的敏感性更低(88% vs 61%)，但特异性更高(26% vs 72%)。与非ICU患者相比，qSOFA对ICU患者的敏感性更高(51% vs 87%)，特异性更低(80% vs 33%)。然而，该分析的局限性包括研究人群存在异质性、死亡率测量时间有差异。  

ICU–一项关于184,875例具有感染相关诊断的ICU患者的回顾性分析指出，qSOFA预测院内死亡率的能力不如SOFA(AUROC：0.60 vs 0.75)，该分析的局限性包括对所有ICU不具有普遍适用性。住院患者研究也发现qSOFA识别脓毒症的敏感性很低。由于qSOFA只需要临床检查，是否可以应用于不同类型的感染、医院内的不同部门(急诊科、病房或ICU)和不同国家尚不清楚。一项分析纳入了来自中低收入国家8项队列研究和1项随机试验的6218例住院患者，讨论qSOFA在中低收入国家的价值。据分析，qSOFA评分越高、死亡风险越高，但预测效度在各队列之间有显著差异，限制对结果的解读。  

脓毒症-2016年SCCM/ESICM工作组将脓毒症定义为宿主对感染反应失调所致的危及生命器官功能障碍(脓毒症-3)，表现如下：器官功能障碍–2016年SCCM/ESICM工作组将器官功能障碍定义为：SOFA评分增加2分或以上。该评分系统的效度是在ICU疑似有脓毒症的危重症患者中确定的，数据来自美国和其他国家超过一百万名ICU患者的电子健康档案。如果对ICU患者进行体液培养并给予了抗生素治疗，则怀疑有感染。对以下预测评分系统的死亡预测能力进行比较：SOFA、SIRS和Logistic器官功能障碍系统评分(Logistic Organ Dysfunction System, LODS)。在疑似脓毒症的危重症患者中，SOFA评分对院内死亡率的预测效度优于SIRS标准(AUROC 0.74 vs 0.64)。符合这些标准的患者，预测死亡率≥10%。虽然SOFA和LODS的预测能力相似，但SOFA易于计算，所以工作组推荐SOFA。需注意的是SOFA是器官功能障碍评分系统，并不能诊断脓毒症，也不能识别器官功能障碍确实是由感染引起的患者，但有助于识别感染致死风险可能较高的患者。此外，该评分系统不能确定个体治疗方案，也不能基于人口统计学(如年龄)或基础情况(如干细胞移植受者 vs 术后患者)预测死亡率。此外，SOFA评分可能高估黑人患者的院内死亡风险。数据库纳入95,000多例患者中超过111,000次ICU入住，发现在SOFA评分相同的情况下，黑人患者的死亡率低于白人患者(OR 0.98，95%CI 0.97-0.99)。这导致患者资源分配不公平，在医院床位紧张和资源有限时这尤为重要。另一研究组的单独分析证实了同样的结果。感染–目前还没有明确的指南可以帮助医生识别感染或明确已识别微生物与脓毒症之间的因果关系。在我们的经验中，对于这部分的诊断，医生主要是依据感染的体征和症状而临床怀疑，再结合影像学检查和微生物学数据和治疗反应的支持。严重脓毒症最初是指脓毒症引起的组织灌注不足(如乳酸升高和少尿)或器官功能障碍(如肌酐升高和凝血障碍)；自2016年脓毒症和脓毒性休克定义涵盖有组织灌注不足和器官功能障碍证据患者后，就不再使用严重脓毒症和SIRS。不过，CMS仍然支持以前对SIRS、脓毒症和严重脓毒症定义。  

脓毒性休克-脓毒性休克是一种血管扩张性/分布性休克。脓毒性休克是指循环、细胞和代谢异常的脓毒症，比单纯脓毒症的死亡风险更大。临床上这包括符合脓毒症标准、进行充分的液体复苏后仍需要血管加压药来维持平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)≥65mmHg，并有乳酸>2mmol/L(>18mg/dL)的患者。根据SOFA评分的预测，符合脓毒性休克标准的患者的死亡率高于不符合的患者(≥40% vs ≥10%)。  

其他-MODS和SIRS是临床常用术语，需要与脓毒症区分开来。  

多器官功能障碍综合征-MODS是指急症患者出现进行性器官功能障碍，不干预则无法维持稳态。其是感染性疾病(脓毒症和脓毒性休克)和非感染性疾病(如胰腺炎引起的SIRS)的严重病情状态。MODS可分为原发性和继发性：原发性MODS的病因明确，早期即可出现器官功能障碍，由损伤直接引起(如横纹肌溶解引起的肾衰竭)。继发性MODS中器官衰竭并不是由损伤直接引起，而是宿主反应的结果(例如，胰腺炎患者的急性呼吸窘迫综合征)。对于MODS各个器官功能障碍并没有普遍接受的标准。然而，以下器官特异性参数的进行性异常通常用于诊断MODS，也用于评分系统(如SOFA)或LODS)来预测ICU死亡：呼吸–动脉血氧分压(PaO2)/吸入氧分数(FiO2)比值，血液学–血小板计数，肝脏–血清胆红素，肾脏–血清肌酐(或尿量)，脑–格拉斯哥昏迷评分，心血管–低血压和血管加压药的需求。一般来说，衰竭器官的数量越多，死亡率越高，并且需要机械通气的呼吸衰竭的死亡风险最大。  

全身炎症反应综合征-目前人们已不再热衷使用SIRS标准来识别脓毒症患者，因为许多专家认为SIRS标准在许多不合并感染的住院患者中也存在，并且与其他评分系统(如SOFA评分)相比其预测死亡的能力很差。SIRS是一种临床综合征，表现为失调的炎症反应。以前定义为体温、心率、呼吸或白细胞计数方面有2项或以上异常。SIRS在数种情况下发生，不一定与感染相关。通常与SIRS相关非感染性疾病包括自身免疫性疾病、胰腺炎、血管炎、血栓栓塞、烧伤或手术。  

妊娠-常用的评分系统(如SOFA和SIRS)排除妊娠女性，因为妊娠生理不同，且正常的妊娠参数与脓毒症标准有重叠，因此一些专家提议使用妊娠特异性评分系统。例如，产科脓毒症评分系统包含临床标准，并对妊娠期间预计会改变的参数进行了修订，评分≥6分时，有收入ICU的风险。在常规用于该人群之前，还需要对该评分系统进一步验证。一些专家提出了潜在诊断参数的指南，但尚未得到普遍认可或验证。COVID-19—COVID-19危重症患者符合脓毒症的诊断标准，并且其表型及病理与其他病原体所致脓毒症既有相似之处，也有不同之处。COVID-19重症患者会发生多器官功能障碍，这是脓毒症特征性常见表现。  

危险因素  

一项流行病学研究强调了确定脓毒症危险因素的重要性，该研究报告称，脓毒性休克的危险因素是过早死亡损失寿命年的第5大原因。脓毒症的危险因素包括，收入ICU–大约50%的ICU患者合并医院感染，因此，本质上存在很高的脓毒症风险。菌血症–菌血症患者常出现感染的全身性后果。一项针对270份血培养的研究显示，95%的血培养阳性与脓毒症或脓毒性休克有关。高龄(≥65岁)–老年患者脓毒症的发生率不成比例地增加，且年龄是脓毒症死亡的独立预测因素。此外，老年非幸存者往往在住院期间死亡较早，而老年幸存者在住院后更常需要专业的护理或康复治疗。免疫抑制–抑制宿主防御能力的共存疾病(如肿瘤、肾衰竭、肝功能衰竭、AIDS和无脾)和免疫抑制药物在脓毒症或脓毒性休克患者中很常见。

糖尿病和肥胖–糖尿病和肥胖可能会改变免疫系统，从而增加患脓毒症的风险。肥胖和2型糖尿病均与复发感染、医院感染和继发性感染的风险增加有关，这些感染可致脓毒症。肥胖者患社区获得性肺炎、胆道疾病、皮肤感染和在住院期间患吸入性肺炎的风险较高。在ICU，与正常体重的患者相比，肥胖患者更有可能发生感染性并发症，从而导致脓毒症、呼吸机相关肺炎、中心静脉导管相关感染和死亡率增加。癌症–恶性肿瘤是脓毒症最常见的共存疾病之一。对1979-2001年美国国家出院调查中癌症患者的亚组分析发现，所有癌症类型患者发生脓毒症的风险几乎增加至10倍。  

社区获得性肺炎–在社区获得性肺炎住院患者中，严重脓毒症(按旧定义)和脓毒性休克的发生率分别约为48%和5%。既往住院治疗–住院治疗会引起人体微生物群的改变，尤其是接受抗生素治疗的患者。既往住院治疗患者，随后90日内发生脓毒症的风险增加至3倍。因感染相关疾病住院的患者，尤其是艰难梭菌(Clostridium difficile)感染的患者，风险最大。

遗传因素–实验性和临床研究都证实遗传因素增加感染的风险。在少数情况下，单基因缺陷是易受特定感染的基础，但遗传因素通常为基因多态性。对感染易感性的遗传学研究最初集中于抗体产生缺陷，或缺乏T细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞或补体。最近发现某些基因缺陷会削弱固有免疫系统对病原体的识别能力，从而增加对特定种类微生物的易感性。SARS-CoV-2–SARS-CoV-2感染者容易出现继发感染所致脓毒症。一项研究报道，COVID-19患者并发脓毒症时死亡率较高。  

临床表现  

疑似或证实脓毒症的患者通常表现为低血压、心动过速、发热和白细胞增多。随着病情恶化，出现休克体征(如皮肤变冷和发绀)和器官功能障碍体征(如少尿、急性肾损伤和精神状态改变)。需注意的是，这些表现是非特异性的，其他许多情况(如胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征)也可出现相似表现。症状和体征-脓毒症的症状和体征是非特异性的，可能包括：感染源特有的症状和体征，例如，咳嗽和呼吸困难可能提示肺炎，手术伤口疼痛和脓性渗出物可能提示潜在脓肿。动脉血压下降[如收缩压(SBP)38.3℃或90次/分或超过年龄正常值2个标准差以上。呼吸过速，呼吸频率>20次/分。终末器官灌注的体征：脓毒症早期可能出现皮温升高、皮肤潮红。随着脓毒症进展为休克，血液流向核心器官，皮肤可能变冷。毛细血管再充盈减少、发绀或斑点可能提示休克。灌注不足的其他体征包括精神状态改变、意识混沌或躁动、少尿或无尿。肠蠕动消失或肠鸣音消失常是灌注不足的终末期体征。  

这些临床表现可能受已有疾病或药物影响。例如，老年患者、糖尿病患者和使用β-受体阻滞剂的患者在血压下降时可能不会出现相应的心动过速。而更年轻患者往往会出现严重的、长时间的心动过速，直到后来发生急性失代偿(通常是突然发生)，才会出现低血压。慢性高血压患者发生临界灌注不足的血压高于健康患者(即相对低血压)。  

实验室检查-同样，实验室特征也是非特异性的，结果异常可能是由脓毒症的基础病因或脓毒症导致的组织灌注不足或器官功能障碍引起，包括：白细胞增多(白细胞计数>12,000/μL]或白细胞减少(白细胞计数140mg/dL或7.7mmol/L)。血浆C反应蛋白高于正常值2个标准差以上。动脉低氧血症(PaO2/FiO21.5或活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, aPTT)>60s。血小板减少(血小板计数4mg/dL或70μmol/L)。肾上腺功能减退症(如低钠血症和高钾血症)和正常甲状腺功能病态综合征也可见于脓毒症。

高乳酸血症(高于实验室正常上限)–血清乳酸升高(如>2mmol/L)可以是器官灌注不足的表现(无论是否伴有低血压)，并且也是初始评估的重要内容，因为乳酸升高与预后不良相关。血清乳酸水平≥4mmol/L符合脓毒性休克，但没有诊断意义。其他有助于确定脓毒症严重程度的实验室检查包括血小板计数降低、INR升高、肌酐升高和胆红素升高。虽然动脉血和静脉血乳酸相关，但动脉血乳酸测量更准确，更可取。血浆前降钙素水平超过正常值2个标准差以上(许多医疗中心不会常规执行)–血清前降钙素水平升高与细菌感染和脓毒症有关。尽管如此，对18项研究的一篇meta分析发现，前降钙素并不能轻易将脓毒症与非脓毒性全身炎症区分开(敏感性和特异性均为71%)。肾上腺髓质素前体中段肽(mid-regional pro-Adrenomedullin, MR-proADM)已用于预测危重症患者器官衰竭的发生和恶化。虽然有争议，但监测MR-proADM水平提高细菌感染的诊断，并有助于判断预后和抗生素治疗效果。影像学检查-除了特定部位感染相关的影像学征象(如胸片上的肺炎、腹部CT上积液)之外，没有任何影像学征象对脓毒症的鉴别具有特异性。  

微生物学-在符合脓毒症定义的患者中培养出微生物高度支持脓毒症的诊断但不是必需的。脓毒症诊断标准没有纳入这一条的主要原因是，高达50%的脓毒症患者往往没有发现致病微生物，也不需要阳性培养来决定使用经验性抗生素治疗。血培养也常常得到阴性结果；一项研究显示，在抗生素治疗前，有31.4%的患者为阴性。  

诊断  

上述定义的局限性是不能识别器官功能障碍确实是由感染引起的患者。因此，诊断脓毒症和脓毒性休克通常需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查、生理学和微生物学数据。医生通常在床旁依据表现作出经验性诊断，或在随访数据返回时(如心内膜炎患者的血培养阳性)或抗生素有明显反应时作出回顾性诊断。需注意的是发现致病微生物虽然可取，但不一定可行，因为在许多患者中没有发现任何微生物。在部分患者中可能是因为进行血培养之前其已接受抗生素部分治疗。  

虽然肺动脉导管(pulmonary artery catheterization, PAC)可以检测脓毒性休克特定的血流动力学特征，但PAC结果很难解读，很少在疑似脓毒症患者中放置。预后  

院内并发症发生率和死亡率-脓毒症的死亡率较高，死亡率取决于数据的收集方式，估计范围为10%-52%。来自死亡证明的数据显示，脓毒症占所有死亡的6%，而行政索赔数据报道的比例更高。死亡率随脓毒症的严重程度呈线性增加。一项研究显示，SIRS、脓毒症和脓毒性休克的死亡率分别为7%、16%和46%。另一项研究发现，脓毒症的死亡率≥10%，而脓毒性休克的死亡率≥40%。在没有共存疾病的年轻患者中(