卡介苗是由减毒牛型结核杆菌制成的活菌苗，接种后可增强巨噬细胞活性从而加强杀伤能力，还可活化T淋巴细胞，产生特异性免疫，增强机体整体免疫功能 ［ 9］ 。卡介苗除了可刺激机体产生特应性免疫外，还可介导天然免疫，提供非特异性免疫。天然免疫是人体抵抗病原微生物感染的最前沿的屏障，可对病原体产生非特异性免疫防御，以减轻疾病症状或严重程度 ［ 10］ 。一直以来人们认为天然免疫不同于适应性免疫，不具备免疫记忆，但是近期越来越多的研究表明，天然免疫细胞也具有记忆特征 ［ 11］ ，即机体在初次暴露于某些免疫刺激（或微生物感染）后，激活免疫应答，当被无关病原体感染后，可产生更强大的非特异性免疫反映，增强对机体的保护作用，这种天然免疫系统经过病原激活后，对再次感染产生更强免疫反应的过程称为“训练免疫” ［ 12］ 。目前，已有研究证明卡介苗可诱导训练免疫，接种卡介苗2周后，细胞诱导产生的γ干扰素（IFN-γ）水平比接种疫苗前高3倍，并且当细胞暴露于不相关的病原体时，IFN-γ水平也明显增加（7.7倍），并且这种细胞因子的增加可持续3个月 ［ 13］ 。卡介苗还可改变循环单核细胞的功能状态，在接种卡介苗后，CD14单核细胞数量有所增加，并且CD14单核细胞Toll样受体在接种后也发生了明显的增加 ［ 14］ 。另外，卡介苗也可使先天免疫细胞的表观遗传重新编程，编码促炎细胞因子基因表达增强，促进训练免疫形成，从而对机体产生非特异性免疫保护。这种通过卡介苗表观遗传修饰先天免疫细胞，是卡介苗对异源病原体的交叉保护作用，其诱导的先天免疫可持续长达一年，使疾病严重程度减低并且产生保护性免疫 ［ 15, 16］ 。

二、再次接种卡介苗对结核发病率的影响

尽管卡介苗的免疫效果并不是终生的，但其仍是控制结核病的一个重要措施。WHO建议，在结核病流行和高发国家，应在婴儿出生后尽早接种卡介苗，无论如何，应在出生第1年内接种，对已接种卡介苗者不推荐复种。但是各国对于结核暴露后是否再次接种卡介苗的建议大不相同，一些国家除对所有新生儿常规接种以外，还对结核病密切接触者在内的高风险人群选择性接种，接种后的免疫效果也是有效的。一项在南非开普敦的研究中，研究人员对青少年重新接种卡介苗进行了有效性和成本效益的评估，研究结果显示，再次接种卡介苗可降低结核传播的可能性，感染风险从每年5.7%降至每年4.8% ［ 17］ 。此外，在进行成本效益评价时，设定如果每人再接种疫苗的费用为1~10美元，疫苗效力在10%~80%，保护期限为10年，接种人群每年恢复健康生命的治疗费用（残疾调整生命年，DALY）为116~9 237美元。干预措施的成本效益大约是预防传播的2倍，每DALY的成本恢复在52~4 540美元。在80%的有效性下，重新接种疫苗避免了17%病例的产生。根据所调查的情景，与国际基准相比，卡介苗再接种具有成本效益 ［ 17］ 。另外，一项长达15年的基于社区的试验研究也显示出给成人再次接种卡介苗可降低结核病的发病率 ［ 18］ 。该研究将269 727名参与者随机分配低剂量卡介苗组（0.01 mg）、高剂量卡介苗组（0.1 mg）以及安慰剂组。接种后经过15年观察，无论在高剂量还是低剂量卡介苗组，结核病的发病率均明显低于安慰剂组 ［ 18］ 。此外，一项印度传染病研究所的研究表明，复种卡介苗后，Ag85A以及卡介苗特异性CD4 + 和CD8 + T细胞反应明显增强，再次接种的卡介苗在干扰素释放试验阳性和阴性的受试者中具有免疫原性，这意味着即便在结核潜伏感染患者中，卡介苗的免疫原性也未受影响 ［ 19］ 。研究还显示，在干扰素释放试验阳性的个体中，Ag85A - 、BCG - 特异性CD4 + 和CD8 + T细胞反应比在干扰素释放试验阴性个体中有更大程度的增强 ［ 19］ 。巴西一项在学龄儿童中的研究发现，卡介苗复种在不同城市有不同的保护效果，在萨尔瓦多疫苗是有保护性的，但在马瑙斯没有；在萨尔瓦多，卡介苗复种只对11岁以下的儿童有保护作用 ［ 20］ ，出现这种情况的原因尚不明确。

三、卡介苗与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）

RNA病毒因其复制错误的频率高、人畜共患的传播性质和高传染性，使得β冠状病毒自2003年初以来引发了世界上三次流行：2003年的SARS-CoV、2012年的MERS-CoV和2019年的SARS-CoV-2。2020年1月30日，世界卫生组织宣布SARS-CoV-2感染疫情为国际关注的突发公共卫生事件，并于当年2月11日将当前爆发的新型冠状病毒病命名为COVID-19 ［ 21］ 。SARS-CoV-2具有冠状病毒家族的典型特征，虽然SARS-CoV-2似乎不如SARS-CoV或MERS-CoV致命，但其传播性更高更快，感染性更强 ［ 22］ ，除可引起肺组织损伤，根据病死患者的尸检报告还显示了除肺部损伤以外的其他器官损伤 ［ 23］ ，例如腹泻 ［ 24］ 、肝损伤 ［ 25］ 、急性胰腺炎 ［ 26］ 、心肌功能障碍 ［ 27］ 、脑组织损伤 ［ 28］ 。在感染COVID-19的患者中，有多例病例报告肾损伤和睾丸损伤，并且男性性功能也出现不同程度的影响 ［ 29, 30］ 。

在已经康复的SARS-CoV-2的个体中可检测到SARS-CoV-2特异性T细胞记忆，T细胞对SARS-CoV-2以及COVID-19的免疫保护起到至关重要的作用，CD4 + T细胞可通过分泌细胞因子白细胞介素-1（IL-2）、干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）呈Th2 样，CD8 + T 细胞也分泌 TNF和IFN-γ以及通过分泌穿孔素和颗粒酶直接作用于靶细胞使其裂解 ［ 31］ 。T细胞可识别不同的表位，并且在卡介苗中，已发现多组与SARS-CoV-2相似的T细胞表位，通过接种卡介苗而产生SARS-CoV-2特异性T细胞 ［ 32］ 。通过搜索卡介苗和SARS-CoV-2之间相似的氨基酸序列，发现了7个相似的9-氨基酸序列、2组不同但密切相关的肽、多组完全相同的7-氨基酸序列以及40多个相同的庚聚体氨基酸序列 ［ 33］ 。另外，有研究鉴定了8种新型的卡介苗衍生肽，这些肽与 SARS-CoV-2 NSP3 或 NSP13 衍生肽具有显著的序列同源性，通过体外共培养系统可发现，用BCG衍生肽诱导的人CD4 + 和CD8 + T细胞对其相应的同源SARS-CoV-2衍生肽的反应增强 ［ 34］ 。

截至2022年4月18日，全球范围内使用新型冠状病毒（简称新冠）疫苗共114.8亿剂，51.2亿人口接种了疫苗，覆盖了约65%的世界人口（https：//covid19.who.int/）。有效率方面，灭活疫苗为73.11%，蛋白亚基疫苗为89.33%，RNA疫苗为94.29%，腺病毒疫苗为79.56% ［ 35］ 。注射部位疼痛、疲劳和头痛是最为常见的注射疫苗后的药物不良反应，而其次是肌肉疼痛、关节痛、寒战、肿胀和发烧 ［ 35］ 。在注射了Ad26.COV2.S和AZD1222疫苗的人群中出现报告血栓栓塞的不良事件，并且Ad26.COV2.S血栓栓塞事件的发生率（每百万剂75例）高于AZD1222；而在注射了Ad26.COV2.S、AZD1222、BNT162b2和Moderna的人群中均报告了心肌炎或者心包炎的不良事件。一项研究在全球19个国家随机抽取参与者，对他们进行了接种新冠疫苗意愿的问卷调查，有71.5%的参与者表示非常或者有点可能接受新冠疫苗，但是前提必须是“经过验证的、安全有效的”疫苗 ［ 36］ 。由此可见，保证人群对新冠疫苗的高接受度的重要因素就是疫苗的安全性和有效性，据调查，大众拒绝接种新冠疫苗的原因主要有以下4点 ［ 37］ ：（1）担心新冠疫苗会恶化潜在的慢性病；（2）害怕后果严重疫苗的不良药物反应；（3）担心疫苗的安全性测试不足，认为在仓促的情况下，疫苗还没有完全完成安全性测试，就因急于控制传染病传播而大量的投入市场使用；（4）认为疫苗可能造成新冠传染。尽管国家卫生健康委员会明确表示没有理由因为接种新冠疫苗而推迟妊娠尝试，也有证据表明新冠疫苗对人类生殖健康是安全的，不会对男性精子质量、受精能力有影响 ［ 38］ ，也不会降低卵细胞数量、妊娠率等 ［ 39］ ，但是一些在备孕状态的男性和女性仍然因对新冠疫苗的安全性的不信任而犹豫，甚至拒绝接种新冠疫苗 ［ 40］ 。另外，医务工作者与非医务工作者对疫苗的接受度没有明显差异 ［ 41］ 。初步流行病学研究表明，卡介苗疫苗接种的覆盖率与COVID-19感染的发病率和严重程度之间存在相关性 ［ 42］ ，目前有多项临床试验正在评估卡介苗接种对降低COVID-19发病率以及严重程度的作用，部分结果还在等待中。有一项Ⅲ期、多中心、四盲随机对照试验评估了卡介苗接种在降低高危人群中COVID-19发病率和严重程度方面的效果 ［ 43］ 。结果显示，虽然COVID-19的新发病例的比例没有显著降低，但在9个月的随访结束时，有症状的COVID-19发病率降低了8.4%，并且需要住院和吸氧的重型COVID-19感染明显减少。因此，研究表明，卡介苗可以预防有症状和严重的 COVID-19 疾病 ［ 43］ 。另外，一项在美国的有120例COVID-19成年患者的队列研究表明，与未接种卡介苗的患者相比，接种过卡介苗的患者需要住院的可能性更小（3.7%比15.8%） ［ 44］ 。一项在55个国家进行的研究结果显示，卡介苗接种覆盖率，特别是在最近接种的人群中，新冠病毒的传播在一定程度上得到抑制并且减轻了病症严重程度 ［ 42］ 。接种卡介苗疫苗可能会减少SARS-CoV-2暴露后的病毒血症，从而降低COVID-19的严重程度并更快地恢复 ［ 45］ 。

四、卡介苗对其他非结核的疾病的影响

接种卡介苗后可使单核细胞在功能上重新编程或者被“训练”，从而表现出更强和更持久的作用 ［ 46］ 。此外，卡介苗还可诱发两种类型的免疫反应。除了涉及T细胞和B细胞的经典特异性免疫反应以外，卡介苗还可诱导单核巨噬细胞产生训练免疫，而这种训练免疫的功效甚至可持续数年 ［ 47］ 。这些功能不仅对预防结核有效果，而且对其他非结核的疾病尤其是一些呼吸道疾病有保护作用 ［ 46］ 。卡介苗对呼吸道合胞病毒（RSV）感染具有保护作用。目前全球尚无获得许可的有效疫苗预防RSV感染，有动物实验表明，一种重组的卡介苗（rBCG-N-hRSV）对小鼠赋予了保护性免疫，实验结果显示，实验组的小鼠显示出更少的体重减轻和更少的气道内嗜中性粒细胞的浸润，以及更少的支气管肺泡灌洗物中的病毒载量 ［ 48］ 。同时，一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床试验也评估了rBCG-N-hRSV的安全性和免疫原性，结果显示疫苗安全且耐受性好，接种疫苗后参与者血清中IgG抗体针对RSV的N蛋白升高，以及IFN-γ和IL-2增加 ［ 49］ 。此外，儿童早期接种卡介苗后可显著降低患哮喘的风险（ OR =0.77，95% CI 0.63~0.93），这表明卡介苗对儿童的哮喘发展的保护作用为23% ［ 50］ 。一项随机、安慰剂对照试验表明卡介苗可更显著地增加和加速诱导针对甲型H1N1大流行性流感疫苗株的抗体反应，在接种卡介苗的受试者中，与安慰剂组相比，针对甲型H1N1流感疫苗株的HI抗体反应显著增强，并且有血清转换更快的趋势，在接种流感疫苗之前接种卡介苗或许可提高接种效果 ［ 51］ 。

除一些呼吸道传染性疾病，卡介苗对其他疾病也表现出保护效果。增强的糖酵解和谷氨酰胺驱动的三羧酸循环已被证明是BCG诱导训练免疫的重要代谢途径 ［ 52］ 。巨噬细胞可通过经典极化（M1）和选择极化（M2）两个极化途径被激活 ［ 53］ ，其中M1巨噬细胞是必需的肿瘤抑制细胞，通常起到清除病原体和限制肿瘤生长的作用 ［ 54］ ，M1巨噬细胞在许多癌症中与更长的生存时间和最积极的临床结果呈正相关 ［ 55］ ，因此，卡介苗的使用已经被当作治疗或者控制一些癌症的方法。膀胱内灌注卡介苗是高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）患者的推荐辅助治疗 ［ 56］ ，并且卡介苗在预防肿瘤复发方面比膀胱内化疗更有效 ［ 57］ 。一项对照试验显示卡介苗对麻风病的保护率为50%或者更高，并且卡介苗对麻风病的保护作用大于对结核病的保护作用 ［ 58］ 。在几内亚的一项队列研究中显示，儿童接种卡介苗后，对比未接种的儿童，其因疟疾而死亡的风向出现显著降低（ MR =0.32，95% CI 0.13~0.76） ［ 59］ 。卡介苗对人乳头瘤病毒（HPV）引起的皮肤和生殖器疣有积极的治疗作用，复发性呼吸道状瘤病（RRP）是HPV感染的一种罕见表现，复发频率极高，免疫发病机制目前并不清楚，且缺乏有效的治疗方法，有研究显示，使用卡介苗免疫联合二氧化碳激光治疗可显著改善RRP的结局，抑制其复发 ［ 60］ 。另外，卡介苗对糖尿病也具有预防作用，一项观察性研究显示，世界各地1型糖尿病（T1DM）的发病率似乎与患者出生时的卡介苗疫苗接种计划有关。有卡介苗疫苗接种计划的国家的T1DM的发病率明显低于出生时不接种卡介苗的国家 ［ 61］ 。此外，卡介苗可调节动脉粥样硬化的进展，一项动物实验显示，卡介苗降低了试验组小鼠的血浆总胆固醇水平，但仅限于降低了非HDL-胆固醇，从而减少腹膜巨噬细胞的泡沫细胞形成，延缓心脏主动脉根部的粥样硬化病变进程，降低病变严重程度 ［ 62］ 。

五、讨论

卡介苗已被使用约100年，虽然已经有研究尝试开发其他针对结核病的疫苗，但是卡介苗仍然是目前唯一被认证的预防结核病的有效疫苗。从世界范围来看，中国依然是结核病高负担国家，迫切需要有力的措施来降低结核杆菌感染率及结核病发病率。卡介苗列入计划免疫后确实对新生儿和儿童产生了保护效果，但是卡介苗的免疫作用并不是终生的，对于如何使成人，尤其是没有抗体的成人也能对结核菌产生免疫，这是一个值得讨论的问题。在我们处置的一起肺结核疫情密接筛查中发现，有5例密接人员在3个月后成为肺结核的新发病例，在这5例新发病例中，有3例为3个月前做密接筛查时结核菌素试验（PPD）阴性的人员，而PPD结果为强阳性的人员并没有发展为活动性结核。虽然这一结果可能与预防性用药有关，但这在一定程度上表明，除了结核菌潜伏感染的人群，由于没有结核抗体的人群并无明确的预防用药的指征，因此是否应该对他们再接种一次卡介苗是值得思考的问题。另外，在COVID-19疫情并没有得到有效控制的情况下，是否可以将卡介苗列入预防COVID-19的措施是值得考虑的。

参考文献（略）返回搜狐，查看更多