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DrugCombDB: a comprehensive database of drug combinations toward the discovery of combinatorial therapy Nucleic Acids Research | 2020 | IF=17 
1、数据收集#
（1）HTS(high-throughput screening)高通量筛选技术可用于快速测得药物作用于癌症细胞系的不同剂量(dose concentrations)下的反应(Response)。其中，反应(Response)的指标常是细胞活力(cell viability)。 在细胞群体中总有一些因各种原因而死亡的细胞，总细胞中活细胞所占的百分比叫做细胞活力. （2）药物组合测试（Combination Test）在应用HTS技术中，多为双药组合测试，用于评价组合效果（synergy协同、additivity叠加或者antagonism拮抗）。在具体实验中，通常设计n×n 剂量-响应矩阵(dose–response matrix)。 
本文收集了大规模HTS assay 药物组合测试（Combination Test）实验结果。包括如下两个主要的来源。 NIH(National In-stitutes of Health) 主要收集自NIH下的NCI-ALMANAC (A Large Matrix of Anti- Neoplastic Agent Combinations)计划 311604个作用于60种肿瘤细胞系的药物组合3×3剂量反应矩阵，共2873514次test 文献：An unbiasedoncology compound screen to identify novel combination strategies. 92208个作用于39种肿瘤细胞系的药物组合4×4剂量反应矩阵，共1475328次test如下图所示，在文章发表时，根据作者说明已收集了 6055 92个combination tests，涉及448 555个双药物组合，2887种药物，以及124种肿瘤细胞系。
其它来源包括 文献研究汇总
其它数据库 DCDB、DrugCentral均收集自 FDA Orange Book数据 TTD：72种药物协同组合 ASDCD：抗菌药物组合 DrugBank：临床报道具有拮抗效应的antagonistic文章提到，由于>=3药物组合的研究复杂性，在HTS实验少有涉及。在其它来源的收集中，也会注重区分出这些组合。 2、组合评价#通过药物组合的剂量-响应矩阵结果，去评价两药物间是否具有协同作用(synergistic)。 计算思路主要是：根据单药物的剂量-响应结果，得出双药物组合的**预期(expected)**剂量-响应。 如果实验结果优于预期响应值，则认为在该剂量组合下具有协同作用； 相反，如果低于预期值，则可能二者间具有拮抗(antagonistic)效果。计算步骤(参考下图) （1）首先计算结果(细胞活性viability)为0~1之间的百分数，为方便起见，常取百分值。 该值越大表明药物可增强细胞活力，反之则表示产生抑制效果。（2）然后用1减去这些值，转换为药物的效果，结果越大(>0)表明抑制作用越强。 （3）计算药物组合的预期效果值，不同指标有不同的计算方式。 本文使用SynergyFinderR包计算了HSA、Bliss、Loewe、ZIP4个指标 如下以HSA、Bliss两个指标为例演示（4）药物组合实际抑制效果减去预期抑制效果(如下公式)。 Eab表示药物AB特定浓度组合的效果、Ea/Eb表示相同浓度下，单独药物的效果。(注意是百分数)； 计算得到的Score值越大（大于0），表示该药物浓度组合越具有潜在的协同关系。（5）最后取所有浓度组合的Score均值作为最终评价该药物组合的指标值。 $$ E_{HSA} = E_{AB} - max(E_A, E_B) $$ $$ E_{Bliss} = E_{AB} - (E_A + E_B-E_A×E_B) $$ 
3、整合数据#
（1）对于不同HTS平台来源的药物组合实验结果(cell viability)具有可比性，作者对每个平台数据进行最大-最小归一标准化。 $$ R_{inhibit} = \frac{max(viability)-viability}{max(viability)-min(viability)} $$ （2）由于可根据Synergy score的正负性，简单判断两药组合是协同还是抑制关系。 如下图所示，由于整体呈围绕0的正态分布，文章根据每种指标的Top25%，定义为synergistic；Low25%定义为 antagonistic 如果对于每一药物组合的4个指标都认为是协同(Top25)，则认为该组合具有协同关系 最终根据上述过程，定义了85154个具有协同关系的两药组合；155824个具有拮抗关系的两药组合
（3）最后文章将收集整理的数据放到了自建的DrugCombDB网站里，供用户查阅、下载 http://drugcombdb.denglab.org/main http://drugcombdb.denglab.org/tutorial
最后数据库提供的化合物注释难以使用，后根据化合物名字在https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/idexchange/idexchange.cgi网页进行化合物ID注释。 4、SynergyFinderR包使用#https://bioconductor.org/packages/release/bioc/vignettes/synergyfinder/inst/doc/User_tutorual_of_the_SynergyFinder_plus.html 如上所说，文章使用了SynergyFinderR药物组合剂量反应矩阵的四种协同分数。下面简单学习这个包的用法。 1 2 # BiocManager::install("synergyfinder") library(synergyfinder) 4.1 输入数据#输入数据为一个表格，记录药物组合的相关实验信息； SynergyFinderR对表格的列名具有严格的要求，具体如下 
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##示例数据为2种药物组合 6×6的剂量-反应矩阵
data("mathews_screening_data")
table(mathews_screening_data$block_id)
# 1 2
# 36 36
head(mathews_screening_data)
# block_id drug_row drug_col conc_r conc_c response conc_r_unit conc_c_unit
# 1 1 ispinesib ibrutinib 2500 50.0000 7.802637 nM nM
# 2 1 ispinesib ibrutinib 2500 12.5000 6.831317 nM nM
# 3 1 ispinesib ibrutinib 2500 3.1250 15.089589 nM nM
# 4 1 ispinesib ibrutinib 2500 0.7812 24.503885 nM nM
# 5 1 ispinesib ibrutinib 2500 0.1954 38.043076 nM nM
# 6 1 ispinesib ibrutinib 2500 0.0000 45.790634 nM nM
4.2 计算协同分数#
(1) 导入数据
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