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狼疮中的“TLR悖论”
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听健世界 打开APP完整收听 我行我show!中国医院管理案例评选,医院卓越管理实践大秀场。点击查看整体而言,TLR7促进SLE疾病的作用大于TLR9的保护作用和/或TLR9和TLR7之间的直接相互作用。 在自免病狼疮中,自身核酸通过内体或溶酶体中的TLR7和TLR9触发免疫激活,分别介导对RNA和DNA耐受的丧失,激活自反应性B细胞和一些髓源抗原呈递细胞。 尽管拥有共同信号通路MyD88,但使用单个TLR7和TLR9敲除(KO)狼疮易发MRL/lpr小鼠后显示,它们具有相反的作用: TLR7促进SLE, TLR9则抑制SLE。 这一所谓“TLR悖论”提示二者存在信号传递机制的差异。 TLR7促进SLE的机制 越来越多的证据表明,SLE患者的表型与外周血中IgD- CD27-双阴性B细胞的CXCR5- CD11c+亚群TLR7信号升高相关。 TLR7过表达导致自免疾病的矛盾表现: 小鼠模型显示,由于TLR7编码Yaa位点的复制或转基因TLR7表达而增加的TLR7信号会加剧自身免疫;而在其他狼疮模型中,TLR7的缺失可预防或改善疾病。 从机制而言,TLR7驱动的自发生发中心(GCs)与TLR7驱动的双阴性B细胞具有相对作用。 目前认为,TLR7可以 依赖于MyD88信号通路,独立于GCs 造成疾病进展。 Nature上的一项研究发现了一例与TLR7的功能获得突变有关的人类SLE病例,首次验证了 人体内TLR7与SLE的因果关系 ,同时确定了TLR7中一个 致病突变Y264H 。小鼠模型显示该变体: 可增强TLR7信号通路和下游NF-κB激活; 可增加对鸟苷的亲和力,从而使其对通常不会刺激TLR7信号的单链RNA敏感; 增强活化BCR细胞的生存能力; 增强GCs、abc和浆细胞内抗体的扩增; 临床表现包括:血小板减少、增值性肾小球肾炎加重、肝脏淋巴样浸润、局灶性心肌纤维化、血清中促炎细胞因子水平升高等等。 TLR9保护和促进SLE发展的复杂调节 此前有三种假说用于解释TLR9对疾病的调控: 信号通路: TLR9-MyD88信号通路可诱导拮抗调控因子; DNA抗体: 产生依赖于TLR9的DNA抗体可通过非炎症性方式清除自身抗原而具有保护作用; 相互作用:TLR9蛋白可抑制TLR7的表达和功能,但其信号通路功能除外。 但是这三种各自独立的理论无法解释为什么在实际实验中MyD88信号通路驱动的差异性结果。 因此,研究人员通过小鼠模型来探索缺少配体或缺少结合MyD88信号通路的TLR9突变能够造成的影响:其小鼠模型选择了红斑狼疮易发的MRL/lpr株,引入内源性TLR9位点以分别 阻断TLR9配体结合 和 阻断MyD88信号通路 。
TLR9配体结合和信号通路两种变量的控制 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). (1)整体可见,TLR9在狼疮中具有支架保护作用(scaffold protective role)。 同时阻断了TLR9蛋白表达、配体结合与MyD88通路的TLR9-/-(TLR9K51E)小鼠显示: 生存期增长,并改善了肾小球肾炎(GN)和间质性肾炎(IN)评分。 原始CD4+细胞百分比增加,总B细胞和边缘区(MZ) B细胞频率增加,年龄相关B细胞(ABC)和浆母细胞(PB)频率减少。 TLR9依赖性抗核小体自身抗体明显减少。 这些数据表明: 在没有TLR9配体结合的情况下,升高TLR9表达可以预防狼疮。 生存曲线差异 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). (2)阻断配体结合情况下,TLR9-MyD88信号通路有促病表现。 尽管已知TLR9的表达本身呈现保护作用,但是在表达TLR9水平的前提下,有配体结合也有MyD88通路的Tlr9+/−小鼠呈临床表现加重,存活率显著降低。 在不依赖MyD88信号通路时,缺少抗核小体自身抗体并不会导致疾病进一步进展。因此,认为疾病加重与DNA抗体及其比例的变化无关。 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). 因此这一致病性应该来自于单独的TLR9-MyD88信号通路。 (3) 由上述三种TLR9蛋白水平、配体结合能力阻断、信号通路阻断控制变量实验的不同小鼠模型结果,可以假设,
TLR9保护疾病免于进展的机制中存在一种 依赖配体结合但独立于MyD88 的调节信号网络。 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). (4) Tlr9P915H小鼠中,TLR9的保护能力更明显。这表明 TLR9具有独立于MyD88的配体依赖、调节信号和myd88介导的促炎信号。 这种通路是B细胞中所独有的,会使其更容易分化为ABCs、CD80+PDL2+记忆样B细胞、PBs和PC,倾向于抑制B细胞激活。 Tlr9−/−和Tlr9P915H不同的基因型可产生不同的PBs亚群。 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). 二者也诱导不同的ABC和PB细胞状态。与Tlr9P915H相比,TLR9-/-模型能上调ABC中的共刺激(CD80, CD86和ITGB7)和PB标记(CD44, CD138和IRF4)。Tlr9P915H ABC则上调T-BET、BCL6和CD300a。 TLR9和TLR7的相互作用 (1)TLR9对TLR7分布的影响: 在B细胞中,TLR9的分布较为均匀。相对地,TLR7的分布呈异质性。B细胞固有的应变差异或与IFN依赖性TLR7上调有关。
Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). TLR9和TLR7在内质网退出和转运到晚期核内体的过程中存在对UNC93b伴侣的 竞争 。 其中,UNC03bD34A突变可导致其优先与TLR7结合,从而增加TLR7内体转运和信号转导。换个角度来说,TLR7的转运和信号传递增加,那么TLR9的缺失也会导致更为严重的临床表现。 不过,TLR9的缺失对TLR7在正常静息B细胞中的数量或定位的影响很小。 (2)TLR9表达不影响TLR7信号传导: TLR7激动剂剂量反应实验和细胞RNA测序结果显示: 在一定剂量范围内,TLR7诱导的NF-κB信号没有可检测到的差异。在TLR9存在或不存在的情况下,TLR7诱导的转录并不受到TLR9那种独立于MyD88、配体依赖的保护作用的影响。 Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). 整体而言,TLR7促进SLE疾病的作用大于TLR9的保护作用和/或TLR9和TLR7之间的直接相互作用。 参考资料: 1. Brown, G.J., Cañete, P.F., Wang, H. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature 605, 349–356 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04642-z 2. Leibler, C., John, S., Elsner, R.A. et al. Genetic dissection of TLR9 reveals complex regulatory and cryptic proinflammatory roles in mouse lupus. Nat Immunol 23, 1457–1469 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01310-2 3.Bernard, N.J. TLR7 drives human lupus. Nat Immunol 23, 817 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01235-w 来源:闲谈 Immunology 2022-10-26 不感兴趣 看过了 取消 免责声明· 我要投稿 MyD88,TLR7,TLR9,TLR,狼疮,细胞![]() ![]() 不感兴趣 看过了 取消 精彩评论 打开APP 发表你的想法 点击查看更多评论相关阅读 猜你喜欢 ![]() ![]() ![]() 72小时热文 |
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