RLD（此处译为参比制剂）

RLD是指ANDA申报中所参照的FDA指定的已批准药品，一般包含该药品的各个规格。申请者必须证明其所申报的药物与之具有相同的活性成分、剂型、给药途径、规格、使用条件、说明书等。由于RLD的选择标准是基于FDA认为该药品是安全并有效这一结论，因此只有收录在橙皮书中根据505 (c)批准的药品才有资格作为参比制剂。

通常，FDA只选择以505 (b) (1)途径批准的有完整的安全性和有效性数据的原创新药作为RLD，不会选择与原创新药的活性成分、剂型、给药途径和规格一致的505 (b) (2)改良新药作为RLD。但是，为了提高药品可及性，FDA也会根据需要指定505 (b) (2)改良新药为新增RLD。

已撤市的原研药品也可以作为RLD，FDA接受以非安全性或有效性原因撤市的药品为RLD的ANDA申请。若原研药品因安全性或有效性原因撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为RLD。

RS（此处译为参照药品）

RS是指FDA选择的必须在仿制药体内生物等效性研究中使用的对照药品，以支持ANDA的获批。一般FDA会选择RLD作为RS，对一个已批准的多规格产品，一般只选择最高规格作为RS，某些情况下出于安全性考虑，会指定中间规格或低规格为RS。申请者可以选择其他规格RLD用于除了生物等效性试验之外的其他研究（如溶出试验）。

若RLD由于非安全性或有效性原因而撤市，FDA会从与已撤市RLD等效的仿制药中重新选择RS，如果该品种有多个仿制药生产厂家，一般选择市场销量最大的仿制药为RS，但同时也会考虑备选的仿制药规格是否涵盖了RLD的全部规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的规格。

需要注意的是，FDA指定RS的唯一目的是作为仿制药生物等效性试验中的参照药品，而仿制药其他所有方面的等效必须是和RLD对比，包括药学和说明书信息（除允许有差异的部分）。

RLD的选择

若FDA未指定RLD，ANDA申请者应向FDA递交书面咨询（Controlled Correspondence）要求指定RLD。如果FDA已指定了RLD，但申请者希望仿制橙皮书中收载的与该RLD药学等效的其他已批准药品，申请者应向FDA递交公民请愿（Citizen Petition），要求FDA将该药品指定为新增RLD。如果RLD被列入“已撤市药品目录”但未说明撤市原因，申请者在递交ANDA的同时，必须同时递交Citizen Petition，请求FDA明确是否因安全性或有效性原因而撤市。

RS的选择

若FDA未指定RS，或FDA指定的RS已撤市但还未指定新的RS时，ANDA申请者可向FDA递交Controlled Correspondence，要求指定或新增RS。有时，尽管RS还处于上市状态，但市场上可购买的数量有限，或无法购买到时，ANDA申请者可以向FDA递交Citizen Petition要求指定新的RS。若ANDA申请者认为其他产品比FDA指定的RS更合理，也可以向FDA提出Citizen Petition。

综上所述，RLD必定是新药，但新药却并不一定都是RLD，而RS可以是新药也可以是仿制药。RLD可以是上市状态，也可以是已撤市的；但RS必须是上市状态的。因此，RS强调的是可及性，让仿制药厂家在进行BE试验时有药品可对照，而RLD更强调的是出身，因为曾经做过系统的安全性和有效性研究，是仿制药仿制的对象，仿制药需与其保持5个一致（即活性成分、剂型、给药途径、规格和适应症的一致）和2个等效（即药学等效和生物等效）。

然而，需要指出的是，该指南中对于仿制除RS规格以外的其他规格，或其他规格不满足BE豁免要求的情况，未明确RS该如何选择。另外，在RLD已退市不可得的情况下，仿制药的体外溶出曲线和外观、尺寸、片重、硬度、杂质情况等物理化学表征信息，是否允许与RS进行对比也未有定论，这也是仿制药厂家比较关注的问题。因此，在RLD或RS的选择上有疑问的，申请者应事先向FDA咨询以避免出现错误选择而影响申报进度的情况。

王旖旎同学就职于成都康弘药业集团股份有限公司。该公司成立于1996年，是一家致力于中成药、化学药及生物制品的研发、生产、销售及售后服务的创新型医药企业。公司始终坚持“以临床需求为导向，在核心治疗领域，深入研究、专业创新、专业服务”的经营理念。坚持专业与创新相结合的发展战略，以技术创新为主线推动研发、生产和销售三大板块。通过对临床需求的深入调研，确定了中枢神经系统、消化系统、眼科及其他等重点临床领域。并根据各类型药物在满足临床需求上的特点，在上述领域完成了具有“康弘特色”的生物制品、化学药、中成药产品布局，已申请和授权专利达到200余项。

更多精彩，敬请持续关注亦弘商学院“药品国际注册专业能力培养项目”

课程回顾返回搜狐，查看更多