在美国FDA及欧盟MDR医疗器械监管要点下，中国乃至亚太地区的医疗器械企业在欧美市场开发的策略有哪些考量？本文将从分析欧盟MDR的变更要点，医疗器械FDA的开发途径，以及针对欧洲和美国市场的临床开发设计提供建议。一家之言，仅供参考。

MDR新规变更要点

受2020年疫情影响，欧盟在2020年4月24日宣布，将《医疗器械法规》（MDR）强制实施日期推迟一年，改为2021年5月26日。

变更的关键考量

欧盟的医疗器械指令（MDD）实际上正在按照已有计划进行更新和修订，而MDR新规变更加速主要是由于以下三点原因。

1. 欧盟成员国针对现行规则存在不同诠释：欧洲是分散的产品监管评估系统，成员国在产品审批和开发方面存在不一致，欧洲监管机构希望通过修订新规，在不同产品和地理区域之间保持一致。

2. 适应市场条件变化：医疗器械行业处于不断变化中，新产品更新迭代快。而欧洲希望采用MDR新规，满足市场新需求。

3. 医疗器械行业在欧洲面临的各类丑闻：例如PIP乳房植入物丑闻，工业级硅油被用于植入物，出现了各种安全问题；需要高度警惕的髋关节、发生金属问题的金属（起搏器、导线）等。

MDR关键变更部分

1. 产品范围的扩展：将医疗器械法规的范围扩展至无预期医疗目的但与具有医疗目的的器械类似的产品。

2. 使用唯一器械标识符UDI：通过设置UDI提高产品可追溯性。

3. 严格的上市后监督（PMS）：新规引入了生成PMS报告或基于器械类别的定期安全性更新报告（PSUR）的新要求。

4. 确定法规合规性负责人：MDR要求每家公司正式指定至少一个人负责企业的法规合规性。

5. 根据风险、接触持续时间和侵入性对器械进行重新分类：重新分类实际上是由制造商预期的更广泛的风险特征驱动的。

6. Ⅲ类和植入式医疗器械需提供更严格的临床证据，ⅡA类和ⅡB类医疗器械应进行系统临床评价：欧洲过往的医疗器械申报严重依赖于文献研究和文献交叉引用，但之后将有越来越多的临床研究和试验要求。

对经济运营商的要求

以往MDD缺少对进口商和经销商的要求，MDR纠正了这一疏忽。从产品开发到产品进入市场的整个监管链，MDR对经济运营商有一套特定要求和指南。

表1 MDR对经济运营商的要求

作为医疗器械的开发者，可以从以下五点入手做足准备：

1. 对当前技术文件和产品进行差异分析：分析目前的产品开发处于什么阶段，需要做的事情是什么。

2. 开始投入预算和人力资源：任命一名内部监管和合规性专家。

3. 升级上市后市场监督计划。

4. 评估如何采集临床证据：作为医疗器械生产商，通常没有要求以临床试验的形式生成临床证据（除非是三类器械公司）。所以需要考虑如何采集临床证据，有多少证据来自文献，以及需要生成多少新证据以符合欧盟MDR。

5. 选择认证机构：在过去的两三个月中，不少新的认证机构已得到任命并已经投入注册批准的工作。因此，就为产品申报注册并符合欧盟MDR新规而言，需要与认证机构建立良好关系。

FDA开发策略

关键开发考虑

FDA是美国集中式的监管系统，企业在进行医疗器械FDA注册认证时，需要考虑如下关键要点。

表2 FDA关键开发考虑

其中，产品可行性分析是首要考虑因素，评估该产品是否真的在市场上占有一席之地。部分产品进入市场后才发现存在没有市场、无法报销等可行性问题，无人买单，销售不佳。

注册途径

FDA对器械类型进行分类，以确定该产品领域的监管程度。FDA将器械分为I级、II级和III级，器械的等级通常随着其风险程度的增加而增加。

表3 FDA器械分类

在全球疫情影响下，FDA正在为越来越多产品提供加速审批途径，包括优先审查计划、加速访问程序、突破性器械计划等。

表4 FDA加速审批途径

采取正确的步骤

1. 针对FDA的差异分析：FDA对每种产品和每种情况的处理方式不同，需进行差异分析；确定注册途径，总结迄今为止的产品开发工作。

2. 与FDA召开提交前会议：提供现有产品信息（设计验证、临床前测试、使用适应症、标签声明等），寻求建议。

3. 收集数据：收集FDA的建议；进行任何其他设计、测试和临床研究（针对Ⅲ类）。同时，最终确定ISO13485质量管理系统。

4. 注册申报资料提交：向FDA提交注册资料；报销和定价等经济考量计划。

临床开发设计

中国医疗器械进入欧洲和美国市场时，在设计研究之前需要解决的问题包括：

1. 适应对象：

确定产品用于美容用途或医疗用途至关重要。需要注意的是，在欧洲，用于美容用途的激光或灯不需要CE标识。

2. 正确声明：

FDA批准某些激光器械用于“甲真菌患者的暂时改善指甲透明度”，但市场营销宣称的效果言过其实“避免全身和局部药物治疗的弊端，并提供快速治疗假真菌病的机会”；科学报纸揭发其缺乏激光能够治疗假真菌病的证据，之后产品可能销售不佳。

3. 对照药：

美国要求进行随机比较对照研究；欧洲关于化妆品相关医疗器械的法规过去没有那么严格，但目前要求进行更多的随机研究。

4. 人群样本量：

医疗器械试验的规模往往小于药物试验人群；样本量通常取决于终点；需要进行初步可行性研究以支持未来的关键性研究；FDA通常要求包括10-40例患者；关键性研究样本量由统计学决定（优效性声明所需的受试者多于非劣效性声明）。

5. 人群类型：

FDA鼓励申办方根据FDA人种和种族收集指南中的建议收集特定数据；欧洲仅在可能影响疗效或安全性结局时考虑种族，但在一些国家（如法、德），必须按人种进行评价，证明其合理性。

6. 入选排除标准：

首先需包括严重程度分级的受试者，该程度分级能够证明与基线相比的疗效；明确定义禁用和允许使用的药物等（例如，例如在注射皮下填充剂的情况下会增加出血风险的药物）。

7. 治疗技术：

许多医疗器械依赖于医生的技术，治疗技术培训对于有效、安全、耐受性好、一致和可比性结果至关重要。

8. 主要疗效终点：

主要疗效终点并非经常可测量，但可通过经验证的评估量表对其进行定量。评估量表需要根据适应症和评估的人群进行调整。主要疗效终点通常是量表等级与治疗前相比发生的有意义变化，或缓解者比例。

9. 次要疗效终点：

次要疗效终点通常用于评价其他有意义的声明，例如持续时间、健康相关生活质量、早起生活影响、对结局的满意度、患者体验的评价等。

10. 安全性终点：

医疗器械研究的安全性随访需要根据监管机构的要求进行额外的安全性评估。可能需要进行治疗器械相关的安全性评估（如疼痛、发红），治疗区域相关的安全性评估（如在唇部注射皮下填充剂后对唇功能和敏感性的评价），治疗技术相关的安全性评估（如填充剂注射导致的血管栓塞）。

11. 参与研究的持续时间：

持续时间取决于对器械安全性或疗效持久性的关注。如果要进行长期评价，受试者保留策略非常重要。