王传新：新时代检验医学发展定位与思考 |
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摘要
检验医学作为医学科学的重要支撑学科，在疾病早期诊断、病情监测、预后判断与风险评估等方面发挥着重要作用。21世纪是数字信息时代，高新检测技术、计算机科学及互联网大数据等，为检验医学的发展带来巨大的机遇与挑战，新时代下如何借助信息科技革命实现检验医学新发展是检验工作者面临的重要课题。该文回顾检验医学的发展历程，重点关注检验医学在新时代的发展定位及未来发展方向，以求开创检验医学发展新局面。
检验医学是跨越基础医学与临床医学之间的桥梁学科，其将物理、化学、生物及分子生物等理论与方法应用到临床医学，在疾病诊断、治疗、预防和促进人类健康等方面发挥着重要作用。随着我国科学技术的进步，检验医学从技术方法、实验室质量管理体系、学科建设等方面得到全面快速的发展。21世纪是数字信息时代，以计算机科学为基础的人工智能、网络通信和大数据等新兴技术的深入发展，为检验医学带来新的发展契机。本文面向国家发展需求与国际前沿研究方向，着重探讨检验医学在新时代的发展定位，展望未来发展方向。 一、检验医学发展历程 1. 发展的初级阶段：早在公元前400年，西方医学之父Hippocrates通过观察尿液颜色、气味等理学性状辅助疾病诊断［1］。1650年，荷兰微生物学家Leeuwenhoek发明第一台显微镜并绘制首个细菌绘本［2］；随后10年间，意大利学者Malpighi应用显微镜观察到红细胞，开辟了微生物检验和细胞形态学检验的先河［3］。19世纪中后期，Jaffe采用化学方法定量检测血清肌酐［4］，Paul Ehrlich提出抗体的概念［5］，等等，自此生化、免疫检验等与形态学检验共同开启了检验医学的初级发展阶段。 2. 设备自动化促进检验医学发展：早期临床检验工作多由临床医生手工操作，直至20世纪50年代，美国工程师Coulter基于电阻抗计数微粒子原理发明第一台血细胞计数仪［6］，病理学Welch教授在美国约翰霍普金斯医院建立首个医院内临床实验室［7］。此后，各类检验仪器从半自动分析逐步发展至全自动分析，实验室工作模式也由单台设备自动工作发展至全自动化流水线工作。随着科技不断创新发展，聚合酶链反应、质谱分析、微流控芯片等新技术层出不穷，临床实验室质量管理工作及其体系建设也迅速开展起来，检验医学正大跨步迈向标准化、数字化和智能化的新时代。 二、检验医学时代定位 精准医学大背景下，新兴技术不断向医疗健康行业渗透，使得检验技术与疾病诊断、治疗、预后乃至基础病因学等各环节在更高层次上相互关联与促进，检验医学也从单纯辅助性技术逐渐发展成为临床诊疗及科研的支撑学科。 1. 疾病诊疗的支撑平台：检验医学是疾病诊疗的重要支撑平台，即以患者为中心，将医护人员、医疗机构、医疗设备和患者紧密联系，全方位参与疾病的筛查、预防、诊断、治疗及预后。实验室数据既是人体健康状态和疾病发展的真实反映，也是指导临床决策的科学依据，这使得临床医生在疾病诊疗方面愈发离不开检验医学。 临床各科室对各类疾病的早期诊断、治疗决策、疗效评估和预后判断均需以实验室数据为依据。大健康战略下，健康管理、疾病预防、慢病筛查和优生优育等在内的全周期健康服务体系同样依赖于检验医学。此外，随着精准医学的发展，临床个体化治疗对检验医学也提出新的需求。基因检测指导下的肿瘤精准治疗已成为当前精准医学最为突出的亮点。研究显示，携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）19号外显子缺失的非小细胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）患者对EGFR靶向药敏感性显著高于21号外显子L858R突变患者，早中期患者使用奥希替尼，其脑转移复发或死亡的风险下降近80%［8］。因此，增强临床各科室与检验对话，充分发挥检验医学在生命全周期管理中的重要支撑作用，有助于高质量推进“以病人为中心”的精准医学服务模式，提高我国整体医疗水平。 2. 临床科研的助推智库：庞大的检验数据汇集形成的海量数据库，蕴藏大量已知与未知的临床发展规律。临床各学科均可借助检验大数据，开展回顾性或前瞻性研究，重新解读海量数据并将其再利用，不仅有助各学科更加深入认识疾病本质，制定疾病精准诊疗的策略；同时也加速药物的快速研发与转化、新型标志物的发现及其参考区间完善。 基于检验大数据的科研智库在肿瘤早期诊断和疾病风险预测等领域均有重大科研突破。Michael K Gould团队通过对6 505例NSCLC和189 597例同期对照者实验室数据的深度挖掘，构建肺癌预测预诊模型，该模型可在临床诊断前至少12个月精准识别NSCLC［9］。Tomašev等［10］应用递归神经网络算法分析172家医院超过70万例患者的实验室指标和电子病历记录，建立了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）风险预警模型，该模型可根据实时获取的信息，有效预测患者在各时间点后续48 h内发生AKI的概率，为临床医生采取个体化预防措施提供有力支持。检验大数据的有效储存、充分挖掘及二次利用将为临床各学科发现新规律、提高诊疗效能等提供坚实的数据支撑。 三、检验医学未来发展 我国检验医学已走过近百年的历史，从手工操作获取简单指标的作坊式检验，逐步发展至自动化、信息化实验室，如今正大跨步迈向数字化与智能化新时代。站在以大数据、物联网等为特征的第四次工业革命起点，检验医学应立足专业，主动汲取高新技术及前沿理念，以交叉融合赋能学科建设，推动行业高质量发展。 （一）强化学科建设和人才培养 学科建设是推动检验医学高质量发展的重要载体。作为临床医学二级学科，检验医学尚存在学科专业特色不鲜明、科研力量相对薄弱等局限。如何建立“学科-人才-科研”一体化创新生态系统是当前检验学科发展应积极探索的关键。一方面，精细化和专业化是学科发展的必经之路。检验医学应加强亚专科建设，借助多学科交叉融合，逐步打造具有鲜明专科特色的学科发展方向。另一方面，发挥科研创新引擎作用，瞄准行业关键科学及技术难题，以科研项目推进科研育人发展模式，最终形成“临床-教学-科研”三位一体的检验学科长效发展机制。 人才驱动学科发展，要始终将人才梯队建设放在检验学科发展的优先位置。为此，检验医学未来人才培养应侧重于：（1）注重高水平学科带头人队伍建设，选拔医教研能力突出并具备国际视野的学科带头人，加强其对学科建设规划的顶层设计；（2）强化学科内中层骨干培养，以国际联合培养、国外研修等形式，培养一批具备国际竞争力的中流砥柱型人才；（3）重视青年人才培育，为检验学科发展储备潜力足、创新能力强、专业能力高的后备军，最终形成“领军人才-骨干人才-后备人才”的高水平检验人才梯队，为检验医学发展注入源源不断的内生动力。 （二）技术助推行业发展 检测技术是检验工作的重要“武器”，也是检验医学发展的硬件条件。近年来，以二代测序（next-generation sequencing，NGS）为代表的高新技术迅速崛起，成为各领域争相发展的焦点，其在检验医学的应用也将成为必然趋势，但如何应用此类技术服务临床精准诊疗，建立基于NGS、质谱分析、液体活检等技术的实验室自建检测方法是值得关注的重点。 1. NGS精准检验技术：NGS作为新型分子诊断技术，凭借通量高、单位成本相对较低等优势，从科研领域走向临床实际应用，尤其是在肿瘤精准治疗方面取得了令人瞩目的成果。自2018年以来，系列肿瘤NGS产品相继获得我国国家药品监督管理局的认可，用于NSCLC、结直肠癌基因变异检测及靶向治疗选择。为扩展NGS在临床中的广泛应用，一方面，检验科或医学独立实验室应遵循NGS检测行业标准与专家共识，尽快建立NGS检测各环节标准化作业流程及实验室质量管理体系，为NGS的临床应用提供技术保障；另一方面，深入开展NGS在肾病、糖尿病、心血管等重大疾病诊疗中的临床研究，充分挖掘其临床潜在应用价值。 2. 质谱分析技术：质谱技术具有高灵敏度、高特异度、宽线性范围等优点，可有效弥补免疫学方法难以检测痕量物质、易受交叉反应干扰等不足。我国质谱技术在检验中的应用尚处于起步阶段，仅少数大型综合性医院和第三方医学检验机构可独立开展质谱相关项目，且多数项目集中在微生物鉴定，未能充分发挥质谱在疾病诊疗中的应用价值。为此，应加强质谱技术在以下方面的临床应用探索：（1）基于液相色谱-质谱联用技术的维生素系列检测、类固醇激素检测、药物浓度监测和遗传代谢病筛查；（2）基于气相色谱-质谱技术的尿液代谢产物和毒物筛查；（3）基于电感耦合等离子体质谱技术的微量元素检测，尽快解决质谱技术应用于临床检测中的“卡脖子”难题，以满足临床日益增长的需求。 3. 液体活检技术：液体活检是基于患者体液反映肿瘤分子特征和动态变化的检测技术，因无创便捷、重复性好等优势，在疾病精准诊疗中具有巨大前景。美国Guardant Health公司已推出Guardant Reveal等多个检测平台，可针对循环肿瘤DNA变异、甲基化及片段化等进行多维检测，初步应用于结直肠癌等肿瘤的早期筛查、复发监测、治疗方案选择等。我国液体活检技术目前仍处于研发阶段，为推动其在医疗行业的广泛应用，亟须解决以下问题：（1）加强液体活检相关多中心大规模临床验证性研究，明确其在肿瘤诊断及伴随诊断中的应用价值，为液体活检进入临床提供充足的证据支撑；（2）优化基于数字PCR和NGS的现有检测技术，开发高检测效率、低检测成本的液体活检新技术；（3）制定统一的行业标准和质控标准文件，为液体活检的临床推广应用提供质量保障。 4. 微生物组分析技术：微生物组分析是利用宏基因组等研究机体微生物群落的新型技术，由于其能从体内环境反映个体健康状况，因而有望成为疾病诊疗的一大利器。2017年，美国芝加哥大学微生物中心Kuntz和Gilbert［11］在药学权威期刊Trends in Pharmacological Sciences发文，预言微生物组将成为精准医疗的下一热点。近年来，国内陆续已有第三方实验室及部分医院开展基于宏基因组的重症感染性疾病病原体快速溯源等项目，显著提高神经系统等重症感染的诊断效率，为其精准用药提供依据。为将微生物组相关检测尽快纳入临床常规实践，一方面应加强培养兼具测序技术与生物信息分析的复合型检验人才，确保检测结果的可靠性和准确性；另一方面，制定微生物组检测标准化操作文件并形成专家共识，推进微生物组在临床实践中的规范化应用。 5. 微流控技术：微流控芯片具有的小型化、集成化以及快速分离生物颗粒等特性，为痕量标志物检测提供一种新的途径，在即时检测（point of care testing，POCT）、器官芯片、药物超高通量筛选等领域迅速崛起，并逐渐从基础研究走向临床，但目前尚未广泛应用于临床。为加速该技术临床应用，以POCT驱动微流控芯片临床应用，完善检验科、病房等不同临床场景下的应用整体解决方案；着力解决微流控芯片面向多指标复杂检测项目的多通道集成难题，增强行业规范和管理体系，以加速其在肿瘤等重大疾病早期筛查、快速诊断、病情监测领域的临床推广应用。
历经百年发展，检验医学在几代检验人的奋斗下逐渐从医学舞台的边缘走向中心。新时代下，大健康战略的形成以及人工智能、互联网大数据与NGS等高新技术的碰撞融合，有望为检验医学的高速发展带来全新的理念、思路及模式，检验工作者应把握机遇，追赶科学和时代的发展潮流，使得检验医学事业薪火相传，蓬勃发展。
参考文献：略 |
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