程序性死亡分子(Programmed death-1, PD-1)又名CD279，是继CTLA4发现之后又一个重要的负性共刺激分子。它的配体PD-L1，又名CD274，同属CD28/B7超家族。PD-1与其配体结合后，传导的负性共刺激信号能抑制T淋巴细胞增殖，在调节T细胞活化和免疫耐受过程中发挥关键作用，对防止自身免疫病的发生、发展起重要作用。

1. PD-1的结构PD-1是在T细胞杂交瘤细胞株进行活化诱导的细胞程序性死亡过程中被发现，因此得名[1]，属B7-CD28家族成员之一。PD-1基因位于人类染色体2q37上，所编码的蛋白是一种相对分子质量为50 kDa-55 kDa的I型跨膜糖蛋白，由于缺乏在近膜处能形成同源二聚体的半胱氨酸，以单体形式表达于细胞膜表面。PD-1蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其中，胞外区含有一个免疫球蛋白可变区结构域。PD-1胞内区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM）及免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based Switch motif, ITSM），这两种基序各含有1个酪氨酸。当PD-1与其配体结合时，两个酪氨酸均发生磷酸化，但是ITIM并不转导PD-1信号通路的抑制信号，只有ITSM的C末端酪氨酸的磷酸化可使PD-1发挥调控作用。

2. PD-1的表达PD-1主要在活化的CD4+ 和CD8+ T细胞，活化B细胞、自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T细胞、树突细胞（DC）及活化的单核细胞中表达，并与它们的分化和凋亡密切相关。PD-1的表达可被TCR或B细胞受体诱导，肿瘤坏死因子可增强PD-1的表达。PD-1的广泛表达提示其在维持机体负性免疫应答中具有必不可少的作用。

3. PD-1的配体

PD-1的配体主要有PD-L1和PD-L2，其中PD-L1是主要配体[2]，在多种恶性肿瘤中高表达。

图1 PD-1的配体3.1 PD-L1PD-L1(B7-H1、CD274)是PD-1的配体，该基因位于人类染色体9p24。它是由Dong等[3]于1999年发现的，是B7家族的新成员。3.1.1 PD-L1的结构PD-L1是一种40kDa的I型跨膜糖蛋白，由胞外段、疏水跨膜段和短的胞质结构域组成。胞膜外区有1个免疫球蛋白恒定区(IgC)结构域和1个免疫球蛋白可变区(IgV)结构域。PD-L1细胞质区含有一个蛋白激酶C磷酸化位点，但胞内区的信号转导基序目前尚不明确。3.1.2 PD-L1的表达CD274在心脏、骨骼肌、胎盘和肺中高表达，在胸腺、脾脏、肾脏和肝脏中弱表达。PD-L1表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、间质干细胞和培养的骨髓衍生肥大细胞上，且在活化后的细胞上表达明显上调。在非造血系统中，PD-L1表达于血管内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞网状细胞、胰岛细胞、骨骼肌细胞、胚胎滋养层细胞、星形胶质细胞、肝细胞、胎盘，视网膜色素上皮细胞等。PD-L1在多种肿瘤细胞中表达，如人肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤等。3.2 PD-L2PD-L2是由Freeman实验室鉴定出来的[4]。人PD-L2(B7-H2、CD273)基因