本文为转化医学网原创，转载请注明出处 

作者：Mia

导读：许多癌症疗法都是通过细胞凋亡来杀死癌细胞。然而，很多癌细胞能够找到方法逃避治疗诱导的凋亡，最终导致治疗耐药和疾病复发。最近，有研究团队发现和鉴定了一种全新细胞死亡类型，有望作为一种新的癌症治疗方法。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的甘波谊教授和陈俊杰教授团队在Nature Cell Biology上发表了题为“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”的研究。该研究详细介绍了一种以前无法解释的细胞死亡类型——Disulfidptosis（双硫死亡），可能为新的癌症治疗策略打开大门。

该研究表明，当SLC7A11蛋白高表达的细胞遭受葡萄糖饥饿时，就会触发双硫死亡。在临床前模型中，用葡萄糖抑制剂治疗可诱导SLC7A11高表达的癌细胞双硫化，有效抑制肿瘤生长，且对正常组织无明显毒性。

SLC7A11是什么？

 01 

溶质载体家族成员SLC7A11（Solute Carrier Family 7 Member 11）是溶质转运第7家族的第11个成员，属于胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，主要参与氨基酸在质膜上的转运是铁死亡的最关键的上游调节因子之一。近年来，大量研究早已揭示SLC7A11驱动铁死亡抗性，在肿瘤等疾病中发挥调控作用。SLC7A11不仅是铁死亡的有效靶标，在多种肿瘤耐药的治疗中，SLC7A11也扮演重要的角色，包括肺腺癌、胃癌、结直肠癌、胶质瘤等等。

甘波谊教授表示，癌细胞依赖SLC7A11输入胱氨酸来维持氧化还原平衡和细胞存活。然而，这也暴露了SLC7A11-high癌细胞的致命弱点，因为它们依赖葡萄糖来解决它们的二硫化物过载问题。这些细胞缺乏葡萄糖会使它们被有毒的二硫分子淹没，导致细胞迅速死亡。

在研究团队2020年的一篇论文中，他们发现，某些癌细胞可能对葡萄糖转运蛋白抑制剂敏感，因为它们的SLC7A11高表达以及由此产生的对细胞外葡萄糖的“上瘾”。

SLC7A11蛋白输入胱氨酸，可以促进肿瘤生长，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是具有毒性的。为了调节这种平衡，细胞被迫使用NADPH分子将有毒的二硫化物迅速转化为其他无毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切断葡萄糖供应会导致二硫分子的积累和细胞死亡。目前科学家还未查清这一过程背后的确切机制。

双硫死亡

 02 

细胞凋亡是最著名的细胞死亡机制之一，它可以由内部或外部触发，导致半胱天冬酶的激活，通过切割关键蛋白质来杀死细胞。近年来另一种高度研究的细胞死亡途径是铁死亡，这是由脂质过氧化物的积累引起的。而双硫死亡不同于其他细胞死亡机制，它与肌动蛋白细胞骨架有关，是一种对维持细胞形状和存活至关重要的细胞结构。肌动蛋白细胞骨架由肌动蛋白丝组成，肌动蛋白丝赋予细胞整体的形状和结构。

这项新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌细胞中，大量积累的二硫化物分子导致肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫化物键合，干扰其组织，最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

靶向双硫死亡

 03 

许多癌症疗法都是通过细胞凋亡来杀死癌细胞。然而，很多癌细胞能够找到方法逃避治疗诱导的凋亡，最终导致治疗耐药和疾病复发。这些发现表明，靶向双硫死亡作为一种癌症治疗方法值得进一步研究。

研究人员表示，由于SLC7A11在许多癌症中都是高表达的，所以在不影响正常细胞的情况下，可能存在抑制葡萄糖转运蛋白并在这些细胞中诱导双硫的治疗窗口。这项研究的下一个方向包括分析在其他条件下如何启动双硫死亡，以及哪些额外的途径在触发它中发挥作用。对这些机制的进一步了解可以为癌症治疗提供更多的靶点。