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血管生成素样蛋白3

另辟蹊径的降脂新靶点?

后他汀时代，降脂药物进入了百花齐放的局面。先前我们在公众号中介绍了PCSK9抑制剂，了解了其通过阻断PCSK9与LDL-C-LDL受体复合物的相互作用，从而抑制溶酶体降解LDL-R的作用机制。而血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like3 , ANGPTL3 ）是独立于LDL-R通路的另一个新兴降脂药物靶点。“脂在线”公众号本期对ANGPTL3相关药物临床试验进行介绍。

引用自CCC Live Cases

一

ANGPTL3药物临床试验

随着对ANGPTL3功能及基因变异的研究逐渐深入，近年来以ANGPTL3为降脂治疗靶点的临床研究兴起，目前研究技术包括针对ANGPL3蛋白的单克隆抗体、靶向ANGPTL3的反寡义核苷酸等。

图1 以ANGPTL3为治疗靶点的多种药物机制

ANGPTL3单克隆抗体

2017年7月20日的《新英格兰医学杂志》发表了一篇基于大规模人群队列DiscovEHR human genetics study的遗传学研究，探讨了血管生成素样3基因（ANGPTL3）的功能缺失变异型和心血管病的关系[1] 。研究者发现ANGPTL3功能失活突变（LOF）携带者的三酰甘油、HDL-C和LDL-C水平低于非携带者，同时冠心病的发病率也显著下降。在这项研究中，研究者发现ANGPTL3的功能缺失变异型存在于0.33%的冠心病患者和0.45%的对照者（OR值0.59，95%置信区间是0.41-0.85，P=0.004）。该研究进一步报道了ANGPTL3单克隆抗体抑制剂（Evinacumab）的动物研究和1期临床试验结果。Evinacumab是一种全人源靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体，能结合并阻断ANGPTL3的功能，从而模拟这种功能缺失型突变效应以达到降脂的目的。在动物模型中，evinacumab不仅降低胆固醇和甘油三酯水平，而且减少动脉粥样硬化斑块。在动脉粥样硬化小鼠模型中，Angptl3的单克隆抗体evinacumab可以减轻动脉粥样硬化。在轻中度血脂升高的健康人类志愿者中，evinacumab则可以使血脂显著下降。与安慰剂组相比，接受evinacumab治疗的受试者空腹甘油三酯水平最高下降76%，LDL水平下降23%，且存在剂量依赖性。

图2 Evinacumab I期临床研究甘油三酯水平的平均百分比相对基线变化

2020年末发表于《新英格兰医学杂志》的Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia旨在评价难治性高胆固醇血症患者应用静脉注射（IV）或皮下注射（SC）Evinacumab的有效性和安全性[4]。

在这项双盲、安慰剂对照的2期试验中，研究者纳入了符合以下标准的患者：难治性高胆固醇血症，可患或未患杂合子家族性高胆固醇血症，筛查时的LDL-C水平≥70 mg/dL（合并动脉粥样硬化）或≥100 mg/dL（未合并动脉粥样硬化）。患者被随机分配接受皮下给药或静脉给药的Evinacumab或安慰剂。主要终点为第16周时的LDL胆固醇水平相对于基线的变化百分比。

研究结果显示，共计272例患者被随机分配到以下各组：每周450 mg（40例患者）、每周300 mg（43例患者）或每2周300 mg（39例患者）Evinacumab治疗或安慰剂（41例患者）皮下给药；或者每4周每千克体重15mg（39例患者）或每4周每千克体重5 mg（36例患者）Evinacumab或安慰剂（34例患者）静脉给药。第16周时，在每周450 mg、每周300 mg或每2周300 mg Evinacumab皮下给药组中，LDL-C水平相对于基线的最小二乘均值变化与安慰剂组之间的差异分别为-56.0%、-52.9%和-38.5%（P