引用本文：Bäck M, Hashem M, Giani A, Pawelzik SC, Franco-Cereceda A. Calcific aortic valve stenosis and COVID-19: clinical management, valvular damage, and pathophysiological mechanisms. Cardiology Plus 2022;7:3–11. doi: 10.1097/CP9.0000000000000001

Abstract

Patients with corona virus disease (COVID)-19 are prone to a variety of myocardial and vascular complications. Recent studies suggest that cardiac valves are also potential targets for the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Calcific aortic valve stenosis (CAVS) is the most common valvular heart disease. Severe COVID-19 has been associated with main risk factors for CAVS, including male sex, older age, cardiovascular co-morbidities, obesity, hypertension, diabetes, and chronic kidney disease. Prognostic implications for concomitant CAVS and SARS-CoV-2 infection have been reported. Changes in CAVS diagnostic, interventional, and follow-up clinical processes have occurred during the COVID-19 pandemic. SARS-CoV-2 may damage aortic valves via both direct injury and indirect mechanisms that include hyperinflammation, oxidative stress, and valve thrombosis. The injury is often acute but may be irreversible and thus favor future CAVS development. Rheumatic heart disease, which develops as a sequel of rheumatic fever, is one example of a possible relation between an acute infection and chronic valvular heart disease. A persistent prothrombotic state, prolonged endothelial dysfunction, and incomplete resolution of inflammation after COVID-19 convalescence may expose the aortic valves to chronic stimulation toward CAVS. Priority of CAVS management in COVID-19 includes avoiding treatment delay and managing underlying pathophysiological state that promotes CAVS.

摘要

新型冠状病毒肺炎感染者容易出现各种心肌和血管并发症。近期研究表明，心脏瓣膜也是严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）的潜在靶点之一。在这些心脏瓣膜疾病中，钙化性主动脉瓣膜狭窄(CAVS)是最常见的心脏瓣膜疾病。严重的新型冠状病毒肺炎感染与钙化性主动脉瓣膜狭窄的主要危险因素相关，这些因素包括男性、老年人、有心血管疾病并发症史、肥胖、高血压、糖尿病和慢性肾病。目前已有CAVS并发新型冠状病毒感染预后情况的相关报道。在全球新冠疫情的影响下，CAVS的诊断、干预和随访临床过程均发生了一些变化。SARS-CoV-2病毒通过包括炎症反应、氧化应激和瓣膜血栓形成等直接破坏和间接影响的机制破坏主动脉瓣膜，这些损伤严重并且不可逆，从而促进了CAVS的进程。风湿性心脏病通常是风湿热的后遗症，是急性感染和慢性心脏瓣膜疾病之间可能存在关联的一个案例。在患者感染新冠肺炎后的恢复期，持续的血栓前状态、长期的内皮功能障碍和不完全消退的炎症反应使得主动脉瓣膜暴露于慢性刺激下，逐渐转变为CAVS。COVID-19中CAVS临床管理的优先事项包括避免治疗延误和管理加重CAVS的潜在病理生理状况。

关键词

主动脉狭窄；炎性反应；炎症消退；ω-3脂肪酸；瓣膜血栓形成

正文速读 本篇综述总结了一些证据以表明钙化性主动脉瓣膜狭窄（CAVS）是新冠肺炎感染期间被忽视的一个心血管疾病。具体而言，本文回顾了新冠肺炎流行期间对CAVS管理的影响，以及心脏瓣膜患者特别是CAVS患者的临床诊断、干预和随访过程的变化。   本文还讨论了伴发CAVS和SARS-CoV-2感染患者预后的情况、新冠病毒对主动脉瓣的直接和间接的影响以及新冠病毒和CAVS病理生理学的可能机制。最后，本文还回顾了CAVS具体的管理变化、临床注意事项和未来的治疗选择。   

一、COVID-19大流行期间CAVS的临床管理    

1、新冠肺炎对CAVS救治的影响：

在新冠肺炎大流行初期，有观察性研究报告称，重症CAVS患者接受经导管主动脉瓣植入术（TAVI）和外科主动脉瓣膜置换手术（SAVR）的等待时间增加。在美国的一个单中心队列研究中，因新冠肺炎推迟TAVI治疗的患者，在第一个月有10%的患者有心脏事件（定义为需要紧急TAVR或死亡），在前三个月发生心脏事件比例达到35%。英国的一项双中心研究报告提到，所有首选主动脉瓣手术的病例减少量超过三分之一、择期主动脉瓣手术病例减少量超过三分之二，这与紧急SAVR的大幅增加保持一致。报告中，患者的围手术期风险较高，但是30天生存率和并发症发生率没有变化。近期一项前瞻性队列研究表明，从大流行初期开始，有症状的CAVS患者延迟开展主动脉瓣置换与快速主动脉瓣置换手术。其中，延迟主动脉瓣置换与患者全因死亡、中风、心脏病和心脏病风险增加相关，还存在患者因等待时间延长而导致心力衰竭住院的情况。以上报告均说明了新冠病毒流行期间临床管理变化可能是影响瓣膜性心脏病（VHD）患者预后的因素之一。  

2、CAVS伴新冠肺炎：

除了SAVR和TAVI的延迟外，伴有新冠肺炎的CAVS受试者预后较差。COVID-19 Valve Disease (CVD) 登记是一项国际多中心合作，包括74名新冠肺炎感染的严重CAVS患者。登记表明，接受TAVI或SAVR的20%患者中，1个月的死亡率大于40%。未经介入治疗的80岁以上伴有新冠肺炎的患者预后最差，1个月死亡率接近60%。接受瓣膜介入治疗的患者的死亡率较低，但接受治疗的老年患者的死亡率仍高达17%。  

3、新冠病毒大流行期间优化CAVS管理的方法：

由于新冠疫情影响了CAVS患者的临床管理，目前国际上很多专家提出了相应的临床建议。表1总结了2019冠状病毒疾病大流行期间VHD临床管理的建议。（详细内容请见文末，阅读原文）。   这些建议包括：优先考虑紧急SAVR和TAVI、优先选择早期出院和限制术前和术后门诊接触等。考虑到减少医生与患者的接触，远程医疗也可作为推荐的诊疗手段。  

论文表1: 2019冠状病毒疾病期间心脏瓣膜病临床治疗报告摘要

二、新冠肺炎患者瓣膜损伤的临床观察

在全球新冠疫情大流行期间，目前有报道的心脏瓣膜损伤分为以下几种类型：感染性心内膜炎、瓣膜血栓形成、瓣膜钙化、风湿性心脏病。其中，主动脉钙化是CAVS的主要病理过程，心血管钙化进展时间跨度较大，并受到促钙化因子和抗钙化因子的调节，因此主动脉钙化也被认为是并发新冠肺炎的CAVS患者预后较差的标志物。但是急性感染与慢性瓣膜钙化之间的关系尚待确定。再者，风湿性心脏病是由A族β溶血性链球菌引起的急性风湿热的后遗症，说明急性感染和慢性心脏瓣膜病之间可能存在关系。目前只能推测风湿热和风湿性心脏病与新冠肺炎和心脏瓣膜病有相似性。

三、新冠肺炎导致CAVS的可能机制

多项临床观察研究表明，CAVS患者感染了新冠肺炎之后，心脏组织中存在的血管紧张素转化酶2（ACE2）和新冠病毒进入、心脏瓣膜重塑、内皮损伤、急慢性炎症、氧化应激反应等机制相关。

论文图1: ACE 2在新冠病毒感染和钙化性主动脉瓣疾病中的作用  

论文图2: COVID-19急性期和恢复期的炎症反应及其对主动脉瓣的影响   

研究结论

心脏瓣膜是新冠病毒潜在的心脏靶点。首先，CAVS的主要风险因素（男性、老年人、心血管并发症、肥胖、高血压、糖尿病和慢性肾病）与新冠肺炎的预后较差有关，但也可能是观察到的混杂因素，或是这两种疾病的共同的风险因素。其次，CAVS的存在对新冠病毒感染的情况以及新冠肺炎如何影响CAVS预后具有意义。再者，需要优化CAVS的临床管理，包括诊断、介入和随访过程。而且，新冠肺炎患者的病例报告中记录了存在直接瓣膜损伤。第五，潜在的病理机制包括通过新冠病毒与ACE2相互作用引起的瓣膜纤维化，新冠肺炎诱导的心脏瓣膜高炎症消退失败，内皮功能障碍，氧化应激和血栓形成，导致不可逆的瓣膜损伤，可能诱导主动脉瓣膜未来发生CAVS。

通讯作者

Magnus Bäck 教授