01 前言  

颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球范围内最常见的卒中病因之一，与很高的发病率和死亡率相关。在一些国家地区，如东南亚，ICAS 病因约占所有缺血性卒中患者的一半，在某些人群中卒中复发风险在 1 年时可达 20%。此外，ICAS 与阿尔茨海默病风险增加有关，这为充分预防和治疗 ICAS 提供了额外的必要条件。

即使采用积极的药物管理，ICAS 患者卒中复发的风险仍然很高。我们对抗血小板治疗在预防 ICAS 相关卒中的作用理解在过去几年中有所提高，但在抗血小板药物的剂量、持续时间和联合方面仍然存在问题。在这篇综述中，我们旨在讨论 ICAS 流行病学和病理生理学的最新见解、新的诊断成像模式以及 ICAS 患者的最新内科和外科治疗方案，这些都是基于证据强度提出的。我们还将讨论包括降低与 ICAS 相关的风险的等该领域的未来方向。

02 流行病学   ICAS 的患病率取决于研究人群的特征和使用的诊断方法（表 1）。基于医院的研究样本表明亚洲国家的 ICAS 患病率最高（9~65%），其次是巴西（39%），然后是欧洲和美国（10~16%）。以有症状 ICAS 患者为重点的研究表明，ICAS 的患病率（62~69%）高于以无症状 ICAS 患者为重点的研究（6~13%）。据报道，ICAS 的最低患病率是在未选择的成年人群中（6~9%）。在中国和韩国的研究中，高达 20% 的 ICAS 患者同时存在颈动脉狭窄，这一比例高于其他地区报道的情况。非白种人的ICAS 相关卒中负担在调整持续时间和控制血管风险后，与白人的差异有所减弱，但仍然很高。

表1 ICAS在不同研究样本和国家中的流行率

在各种研究中，ICAS与年龄有关;然而考虑到与ICAS脑卒中相关的终身卒中和痴呆风险，ICAS脑卒中在年轻人群中的发病率更令人担忧。动脉粥样硬化并不是颅内大动脉狭窄的唯一原因，中年暴露于血管危险因素在年轻ICAS患者中起着重要作用。事实上，与 ICAS 相关的卒中患者比其他原因的卒中患者更年轻。因此，在整个生命周期中及时发现和治疗血管危险因素是预防未来 ICAS 相关发病率和死亡率的最佳时机。可改变的血管危险因素，如高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟与 ICAS 相关。有血管危险因素控制的患者ICAS和卒中复发率低于无血管危险因素控制的患者。考虑到ICAS患者卒中复发和其他血管事件风险的降低有最强的相关性，应提倡体育锻炼。狭窄的严重程度是有症状或无症状 ICAS 患者卒中发生率的最佳预测指标之一（表 2）。然而，有症状的卒中复发率高于无症状的个体，尤其是血管危险因素控制不佳的个体。

表 2：与颅内动脉粥样硬化性狭窄相关的结果

同样，ICAS也与患痴呆症和阿尔茨海默病的风险增加有关;这种关联与卒中无关。于ICAS是否是痴呆的病因，还是与严重血管疾病同时发生，目前还不完全清楚。然而，很明显，降低卒中发病率和对血管危险因素（如高血压）进行积极的药物管理可以降低痴呆的风险。在一项基于人群的大型研究中，大脑前动脉（使用高分辨率动脉壁 MRI 定义）的 ICAS 与痴呆风险增加有关。在同一项研究中，ICAS 严重程度的标志物-例如狭窄超过 50% 或多动脉受累也与痴呆风险较高有关，但与脑淀粉样蛋白沉积无关。需要更多的研究来了解 ICAS 特异性治疗是否可以在预防认知能力下降和痴呆方面发挥作用。

03 病理生理学  

胆固醇在动脉壁沉积是 ICAS 的核心病理生理过程（图 1）。动脉粥样硬化的自然史主要是从冠状动脉推断的，并假定动脉粥样硬化的严重程度呈线性进展。在病程早期，内膜增厚，泡沫细胞浸润内膜，随后出现病理性内膜增厚，最终形成核心坏死的动脉粥样硬化。在冠状动脉中，由于动脉粥样硬化斑块的增长而引起的腔体撞击最初可以通过代偿性向外重构来预防，这可以导致缺血而没有严重狭窄的血管。然而，ICAS 狭窄的严重程度与卒中风险之间的强关联性反对狭窄下斑块破裂是卒中常见病理生理学的重要因素。脑动脉的尸检研究表明，任何程度的内膜增厚都会发生管腔的成比例收缩。与冠状动脉相比，横截面外膜间直径超过 3·7 mm 的颅内动脉似乎表现出最小的代偿性向外重塑（40% 冠状动脉vs 6% 颅内动脉）。使用高分辨率颅内动脉壁成像的体内研究也显示了 ICAS 外向重塑频率的混合结果，ICAS 动脉重塑是继续研究的重要领域。了解脑动脉重塑的表型变异可以提供生物学见解，为未来的治疗提供信息。

图1颅内动脉粥样硬化和狭窄的组织实例

A)脂质核定义动脉粥样硬化(蓝色点状区域内;小天狼星红染色)。脂质核心或动脉粥样硬化被纤维帽(黄色条)与腔隔开;传统上认为偏心内膜增厚与动脉粥样硬化有关。(B)在同一个体中，同心内膜增厚伴粥样硬化(蓝色点状区域内)可与偏心内膜假腔共存。(C) 动脉粥样硬化可通过严重缩小管腔大小（蓝色箭头；苏木精和伊红染色）而导致卒中，斑块内出血（箭头内）可进一步导致狭窄。(D)(D) 即使在管腔狭窄小于 50% 的动脉中，动脉粥样硬化斑块破裂也更常见于薄纤维帽（放大区域显示纤维帽70% ICAS，改良 Rankin 量表评分≤3)。在 WEAVE 登记中，按标签接受 PTAS 的患者围手术期卒中或死亡率 (2·6%) 远低于 SAMMPRIS 试验中的患者，但这种较低的发生率可能是由于患者的选择和注册表的设计。在 WEAVE 试验中，从合格事件到支架植入手术的中位时间为 22 天（范围，8-371 天），而 SAMMPRIS 试验中为 8 天（范围，1-34 天）。与其他颅内动脉相比，基底动脉狭窄患者的百分比与围手术期穿支卒中的发生率高得多有关，在 WEAVE 试验中为 14%，在 SAMMPRIS 试验中为 23%。此外，WEAVE(单臂登记)中卒中终点的判定与治疗无关。重要的是，不符合人道主义器械豁免标准的患者(包括SAMMPRIS试验中的大多数患者)和WEAVE试验中超说明书治疗的患者围手术期卒中发生率非常高(23.9%)。这些问题，加上该登记册中没有医疗治疗对照组，使得无法就PTAS与单纯的医疗治疗在符合人道主义器械豁免标准的人群中的比较效果得出任何结论。因此，对于有症状的70 ~ 99%的ICAS患者，不建议常规使用PTAS。中度ICAS(即50 ~ 69%)与较低的血管事件复发率相关;因此，PTAS的风险将不会得到保证。其其他针对症状性 ICAS 的血管内手术，例如亚最大血管成形术，尚未与对照组进行比较，其比较有效性尚不清楚。 缺血性调解 远段肢体缺血调节包括通过向近端血压袖带充气带来产生重复的、短暂的、非伤害性的肢体缺血，以保护远端器官（在这种情况下，大脑）免受随后的缺血。远端肢体缺血调节增加脑血流量，可能通过释放亚硝酸盐进入循环，并作为一种强大的神经保护剂和血管保护剂。在中国进行的两项初步随机对照试验报告说，有症状的 ICAS 患者每天接受双侧上肢远端肢体缺血调理，并进行 180 天或 300 天的药物治疗，比仅接受药物管理 ICAS 治疗的患者卒中风险低 70-75%。在中国进行的 RICA 3 期试验的结果预计将于 2022 年公布。ICAS 的治疗方案流程图如图3所示。 图 3：ICAS 患者治疗流程建议。

06 结论与未来发展方向  

ICAS 患者的首次卒中和卒中复发率很高，这清楚地表明需要改进治疗方法。在ICAS患者中有希望进行未来研究的可变危险因素是糖尿病和高甘油三酯血症。糖尿病是导致 ICAS 发展的一个已知因素，并且与 ICAS 患者的不良预后有关。关于糖尿病药物在减缓动脉粥样硬化进程中的作用的试验已经在颅外颈动脉和冠状动脉上进行。然而，特异性糖尿病药物对ICAS发展和ICAS患者卒中预防的影响仍未研究。尽管目前的数据很少，但甘油三酯升高也可能导致 ICAS 的发展。已发现高甘油三酯可预测 ICAS 患者的不良预后。一些动物数据表明 omega-3 脂肪酸可以预防 ICAS 的发展，并且在心血管疾病患者中进行的二十碳五烯酸乙酯（一种纯化的 omega-3）的治疗试验表明可以改善心血管疾病结局，包括预防卒中。尚未在人体中研究过甘油三酯治疗预防 ICAS 患者卒中，这是未来研究的一个领域。

关注可改变的风险因素，特别是一级预防或未患卒中的人，可能会影响ICAS人群中观察到的痴呆症发病率。因此，在 ICAS 自然史的早期阶段开始积极的药物干预可以更长时间地保持大脑健康。临床上明显或隐匿性脑梗死（无症状或亚临床脑梗死）是痴呆症的既定风险因素。尽管尚不确定 ICAS 是否会影响阿尔茨海默病的病理学，例如淀粉样蛋白沉积或 tau 蛋白磷酸化，但预防或减轻 ICAS 的进展可能会降低 ICAS 相关的明显或隐蔽的脑梗死负担，并可能降低痴呆的风险。

关于二级卒中预防，加拿大正在进行的一项随机对照试验正在比较低剂量利伐沙班加阿司匹林与单独使用阿司匹林对 ICAS 患者的疗效（NCT04142125）。正在进行的由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助 的CAPTIVA 试验，用于比较低剂量利伐沙班（2.5 mg，每天两次）加阿司匹林（81 mg，每天一次），替格瑞洛（180 mg 负荷剂量，然后 90 mg 每天两次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）、氯吡格雷（600mg 负荷剂量，然后 75mg 每天一次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）预防1683 名有症状的 79~99% 颅内狭窄患者的缺血性卒中、脑出血或血管死亡的1年疗效。所有患者都将接受基因检测，以评估CYP2C19-LOF载体状态对替格瑞洛组或低剂量利伐沙班组与氯吡格雷组(NCT05047172)相比降低主要终点的任何获益的影响。试验数据显示，低剂量的秋水仙碱能降低心肌梗死(一种主要的动脉粥样硬化性疾病)幸存者的血管事件风险，目前正在研究秋水仙碱等具有抗炎特性的药物的使用。CASPER 和 CONVINCE 试验 (ACTRN12621001408875) 并非主要关注 ICAS，但可能会根据潜在的卒中机制深入了解秋水仙碱的不同作用。另一项正在进行的研究正在研究依洛尤单抗，一种 PCSK9 抑制剂，在 ICAS 中的使用 (NCT04573777 ）。

CASSISS研究的结果将为血管内治疗和缺血调节在ICAS治疗中的作用提供更多的见解。此外，临床试验正在计划中，以开发安全、持久的ICAS血管内治疗(例如，单独次最大血管成形术和新的颅内支架)，并将脑硬膜颞浅动脉血管融通术与 ICAS 高卒中风险患者的最佳药物管理进行比较。