Stewart KL, Lephart ED. Overview of BPH: Symptom Relief with Dietary Polyphenols, Vitamins and Phytochemicals by Nutraceutical Supplements with Implications to the Prostate Microbiome. Int J Mol Sci. 2023 Mar 13;24(6):5486. doi: 10.3390/ijms24065486. PMID: 36982560; PMCID: PMC10058027.

1.前列腺

良性前列腺增生（BPH）是一种与年龄相关的疾病，是男性中最普遍和最昂贵的良性肿瘤之一，全球有超过94万例病例。从 50 岁之前或左右开始，前列腺体积和 BPH 症状呈线性增加，这受到激素、炎症、生长因子、细胞受体信号传导、饮食、体力活动和导致细胞增殖的前列腺微生物组变化的影响。虽然目前可以使用药物或手术治疗，但每种治疗方法都有严重的副作用。这种困境促使男性寻求治疗，而没有植物药、植物化学物质和维生素等药用植物的负面副作用，这些植物已经建立了安全记录。本叙述性概述侧重于广泛用于治疗BPH的几种植物药，植物化学物质和维生素，并强调在某些情况下，与使用单一药用植物产品（单一疗法）相比，这些天然成分的组合如何提供更好的BPH症状缓解。最后，本概述重点介绍了体外、体内动物研究，主要是5年2018月至2023年月过去年发表的BPH和营养保健品期刊报告的临床数据。值得注意的是，对药用植物化学物质和天然维生素使用所起的作用的看法或重新思考正在演变;也就是说，它们可能有希望或可能缓解BPH症状。

本叙述性概述的目的不是提供全面的综述，而是更新对BPH的观点，这些观点（1）受到激素，炎症，生长因子，细胞受体信号传导，表观遗传学，饮食，身体活动和导致细胞增殖的前列腺微生物组的变化的影响，（2）专注于目前用于BPH治疗的药用植物药，植物化学物质和某些膳食维生素， （3）在某些情况下，证明了植物/天然成分的联合疗法，可以提供更好的（非手术）BPH症状缓解而没有副作用。本演示文稿使用了基础数字、表格和图形，描述了（主要）过去 5 年（从 2018 年 2023 月到 年 月）的最新文献结果（如适用）。这些主题使用关键字进行了探索：BPH和激素，炎症，生长因子，细胞受体信号传导，遗传学，饮食，身体活动，并简要介绍了前列腺微生物组以及关键字：雌马酚，β谷甾醇，南瓜籽提取物，锯棕榈，番茄红素，刺荨麻，绿茶和维生素A，C，D和E。

2. 良性前列腺增生（BPH）

良性前列腺增生（BPH）是随着年龄的增长，前列腺上皮和基质增生的病理进展，是男性中最普遍和最昂贵的良性肿瘤之一[1，2，3] (图1），94年全球病例超过2019万例，而51年为1万例[2000]。通常，良性前列腺增生症状始于中年男性（>3 岁），到 35 岁时，大约 50% 的男性被诊断患有 BPH;此后，BPH病例随年龄增长呈线性增加[50，1，2] (图1).2013年，美国（US）的BPH相关办公室和门诊服务的医疗保险费用超过1亿美元[5]。BPH导致LUTS，包括排尿症状（踌躇、间歇性、尿流不畅、紧张和终末滴漏）和贮积问题（夜尿、尿急和尿频增加），对患者、家庭成员的生活质量产生负面影响，并影响工作表现[2，1，2，3]。].据报道，男性睾酮水平下降（与发病率较高）也与衰老有关[4，5]，有时称为更年期[6] (图1).然而，随着年龄的增长，睾酮水平下降的原因尚不清楚，并且不确定男性最佳睾酮水平的构成[6，8]。此外，研究者报告说，过去9年来，美国青少年和年轻人的血清睾酮水平下降，尤其是体重指数较高的个体[]。雄激素和BPH之间的联系以及其他因素将在下一节中介绍。

图1

良性前列腺增生 （BPH） 伴衰老：良性前列腺增生 （BPH） 发病率百分比（左 y 轴）、以 nmol/L 或 ng/dL 为单位的睾酮水平（右 y 轴）、年龄（以年为单位）（x 轴）。图底部的卡通显示了潜在的前列腺肥大，随着年龄的增长，克（g）增加。显示游离睾酮水平。到中年（>35岁），大约30-40%的男性有BPH症状;请参阅蓝色虚线。

3. 影响良性前列腺增生的因素

与其他性辅助组织一样，激素的存在刺激前列腺的生长和分泌功能，通过特异性受体的生长因子和其他影响，这些影响是BPH病理生理学的动态因素[2，10，11，12]。

3.1. 雄激素和良性前列腺增生

明确证实雄激素在BPH的进展中起作用[2，10，11，12]。睾酮（一种 C19 类固醇化合物）是男性的主要血浆雄激素;它似乎（在本例中）作为激素原起作用，通过睾酮碳5-5位的双键还原，它被5α-还原酶不可逆地转化为更有效的雄激素4α-二氢睾酮（5α-DHT）[2，10，11，12] (图2).5α-还原酶同工酶（I型和2型）和核雄激素受体（AR）在上皮细胞和邻近基质细胞中表达[10，11，12]。值得注意的是，睾酮对AR的结合亲和力约为11nM，而5α-DHT对AR的结合亲和力约为1-3.5nM[13]。这表明5α-DHT的雄激素激素作用大约是睾酮的3-5倍，部分解释了这种强效雄激素对BPH的影响[12，13]。事实上，一些报道表明，5α-DHT的雄激素激素作用大约是睾酮的10倍，其中其在前列腺内的浓度明显[12]。最后，通过5α-DHT激活AR导致导致增殖的生长因子增加。例如，在表达AR的良性前列腺增生细胞中，FGF-2和FGF-7过表达[12] (图2).

图2

在BPH中观察到激素，炎症，生长因子和缺氧对前列腺细胞增殖的影响。核因子-κ B （NFkβ）、白细胞介素 （IL）、活性氧 （ROS）、成纤维细胞生长因子 1 和 2（FGF 1 和 2）。

相反，有明确的证据表明，随着年龄和疾病状态的出现，5α-还原酶在前列腺内的表达会增加[13]。这表明，尽管睾酮水平随着年龄的增长而下降，但转化为5α-DHT会增加，从而影响BPH活化和通过AR维持细胞增殖[10，13] (图2）和引起炎症的下游生长因子[10，12]。这种降低睾酮水平的概念，但随着年龄的增长和由此产生的前列腺增大而增加5α-还原酶的前列腺内表达，如图1.因此，使用5α-还原酶抑制剂治疗BPH早已确立;然而，已有报道了这些治疗的负面副作用（例如阳痿、射精障碍、男性乳房发育、抑郁、焦虑以及更严重前列腺癌的风险增加）[2，14，15，16]。此外，通常用于治疗良性前列腺增生的α-1受体阻滞剂不会减少细胞增殖，而是通过放松前列腺平滑肌来增加尿流量/弱流;它们也有负面的副作用（头晕、头晕、嗜睡、流鼻涕/鼻塞和射精障碍、意识模糊和抑郁）[17]。目前一些BPH药物治疗的副作用和并发症显示在表1.最后，雄激素与AR、前列腺特异性抗原（PSA）水平结合的作用，以及5α-还原酶随衰老/BPH和前列腺癌的变化已在别处进行了综述[2，10，11，12，16，18，19，20，21]。

表1几种常用药物治疗BPH/LUTS的有效性和安全性[14，21]。

3.2. 炎症和良性前列腺增生

衰老伴有身体（器官、组织和细胞）解剖结构和生理功能的进行性丧失，导致年龄相关疾病[22，23]。研究人员提出，衰老和年龄相关疾病的基础是基于低级别、未解决的分子炎症或氧化应激事件[22，23]。累积数据强烈表明，促炎介质的持续（慢性）上调会导致炎症[12，13，22，23，24，25]。这是由不同类型的细胞因子调节的，例如白细胞介素-1（IL-1，IL-5，IL-6），干扰素-γ（IFNγ），肿瘤坏死因子α（TNF-α），趋化因子（例如IL-8），血管细胞粘附分子1（VCAM-1），单核细胞化学引诱蛋白（MCP-1），前列腺素，酶（如基质金属蛋白酶（MMP），环加氧酶2（COX-2），生长因子（GFs）和诱导性一氧化氮合酶（iNOS）等。[12，13，22，23，24，25]。由于与年龄相关的氧化还原失衡，这些在衰老过程中被激活，其中许多促炎信号通路[包括MAPK和核因子-κB（NFkβ）]导致活性氧（ROS）的形成[12，13，22，23，24，25]。

慢性炎症过程：最初病因与生长因子刺激的良性前列腺细胞增生之间的联系是明确的，在BPH中可见[12]。然而，炎症过程的初始刺激是未知的;然而，一些潜在因素可能包括细菌或病毒感染、激素改变、饮食因素、自身免疫反应、尿反流进入前列腺集合管以及潜在的前列腺微生物组[10，12，26，27]。虽然有证据表明某些细胞区室的AR表达升高，但基质细胞内的AR信号传导会改变细胞间信号传导，上皮AR表达的变化会导致旁分泌信号传导和/或慢性炎症，从而进一步帮助BPH的基质或上皮增殖[20]。据推测，初始刺激涉及来自基质细胞的活化T细胞，这些T细胞释放促炎细胞因子、趋化因子和白细胞介素（IL），这些是导致细胞损伤的原因[10，12]。具体而言，IL-8被认为是诱导成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）表达导致细胞增殖的关键[10，12]。这种机制是一个自我延续的循环，慢性炎症导致前列腺体积进行性增加[11，12]。此外，研究表明，IL-8通过促进雄激素受体非依赖性有丝分裂途径在前列腺癌进展中发挥作用[28]。最后，前列腺细胞增殖引起局部缺氧环境，刺激活性氧（ROS）的释放[10，11，12，13]。反过来，白细胞介素和ROS促进（a）各种生长因子[成纤维细胞生长因子-1（FGF-2）、成纤维细胞生长因子-7（FGF-7）和转化生长因子-β1（TGF-β1）]的释放，以及（b）产生新的血管供应（通过血管内皮生长因子）[10，11，12]。这种“恶意循环”（图2）显示炎症的存在和增殖，而与其他天然活性成分（如锯棕榈可降低5α还原酶活性等）相比，使用1RIs或α-12A阻滞剂可能不会减轻BPH症状[14，5]，后者没有副作用[17]。

3.3. 雌激素和良性前列腺增生

雌激素已经为人所知并研究了一百年。这些化合物根据分子中羟基侧基的数量命名[29]。所有天然雌激素都是通过酶促去除雄激素前体分子（如睾酮）中的碳原子而产生的，这一过程称为芳构化，是前列腺基质细胞中存在的CYP19A1基因的产物[10，11，12，29，30]。雌激素将其化学信息传递给核雌激素受体，前列腺基质组织内的α ERα和基底上皮细胞中的ERβ表达[10，11，12]。

虽然5α-DHT在前列腺（和其他组织部位）内具有强效作用，但17β-雌二醇是体内最有效的性类固醇激素[29，30]，雌激素通常比其母体雄激素（例如睾酮）具有100-1000倍的生物活性或效力[30]。通过竞争结合研究，17β-雌二醇对ER-α和ER-β具有非常高且几乎相等的亲和力，其中Kd分别为0.13nM和0.15nM[13]。因此，据推测，前列腺内的雌二醇与ER-α和ER-β的结合同样良好。

与上述相比，由于腺内5α-还原酶的表达增加，前列腺5α-DHT的产生随着年龄的增长而增加;还有证据表明，随着男性年龄的增长，将雄激素转化为雌激素的芳香酶在脂肪组织中显着增加。从Hemsell等人1974年的早期研究中，女性和男性都表明，随着年龄的增长，雄激素转化为雌激素的效率逐渐显着提高（增加2-4倍），这表明芳香酶表达的增加是导致这些发现的原因[31].后来，Bulun和Simpson在1994年的分子生物学研究证实了这一观点，并扩展了这些发现，即随着年龄的增长，芳香酶基因在臀部和大腿的表达最多，其次是腹部[32]。已有报道称，老年或肥胖男性的内脏脂肪组织、炎症增加与雌激素水平之间存在相关性[10，26，27]。最后，在一项临床研究中，肥胖和2型糖尿病男性的前列腺体积增加[33]，表明脂肪沉积增强、芳香酶活性、高胰岛素水平和BPH之间存在联系。

然而，2009年，Ellem和Risbridger回顾了雌激素在前列腺中的双重但相反的作用[34]。简而言之，他们报告了（1）雌激素对于前列腺内的正常组织稳态至关重要，（2）前列腺ER亚型的重要性和差异作用，最重要的是，（3）ER-α的激活导致异常增殖，炎症和癌前病变的发展，而相比之下，ER-β的激活在前列腺基质 - 上皮细胞信号传导中至关重要，并介导平衡增殖作用的抗增殖作用 上皮细胞上的雄激素[34]。前列腺中关键的内分泌和旁分泌雌激素信号传导的假设已在其他地方更新和回顾[35]，其中ERβ激动剂可能提供BPH治疗[35]。

最后，有证据表明，雌激素对BPH炎症的刺激可由膜ER G蛋白偶联受体30（GPR30）或G蛋白偶联ER（GPER）介导，它们也在前列腺基质细胞中表达[35]。因此，这些数据强调了雌激素在前列腺内作用的重要性和复杂性，并强调了与GPER和ER-α相比，雌激素通过ER-β分别发挥有益和不良反应的已知能力[34，35] (图2和图3).

图3

雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）在前列腺中的作用。使用西部牛仔主题，黑帽子显示负面影响，而白帽子显示正面效果。G蛋白偶联ER（GPER）也与良性前列腺增生（BPH）有关，但与前列腺中的ERα和ERβ作用相比，关于这种联系的数据要少得多。经 http://dx.doi.org/13.10/ojemd.4236.2014 许可改编[41001]，于13年2023月日访问。

3.4. 甲状腺激素和良性前列腺增生

甲状腺激素参与细胞生长、代谢和分化[35，36]。它们的作用主要由结合在前列腺中高度表达的核TH受体（TRs）介导[36]，该受体激活TH靶基因启动子中的TH反应元件（TRE）[35，36]。然而，也有报道了TH的非经典或非基因组效应[35]。

衰老与甲状腺功能改变有关，甲状腺功能亢进症不如甲状腺功能减退症常见[35]。然而，一些研究已经研究了THs在BPH和前列腺癌发展中的作用[35，36，37，38，39]。例如，一些临床研究发现，与甲状腺功能正常的男性相比，血浆T3水平升高的BPH病例更高[35]。Eldhose等人，2016年发现，与对照组相比，BPH患者的游离T3（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平显著升高，TSH水平降低[37]。此外，最近的一项meta分析研究表明，甲状腺功能亢进症与前列腺癌风险较高有关[36]。其他研究也表明，T3在调节LNCaP细胞生长和分化以及PSA表达方面具有重要作用[35]。此外，Lee等人，2019年研究了甲状腺激素水平与BPH之间的关系，发现总前列腺体积和国际前列腺症状评分（IPSS）值与FT3水平显著相关[39]。

从一个角度来看，甲状腺激素与BPH之间存在明显的关系，因为Miro等人最近的一项研究（2022年）表明，甲状腺激素和雄激素信号相互作用，并增强前列腺癌的炎症和肿瘤形成[40]。相反，一些研究者报告说，甲状腺激素与BPH之间存在不太可能的联系[41，42]，特别是一项大型临床研究表明，当调整合并症和协变量时，甲状腺功能亢进症对BPH没有显著风险[43]。总之，尽管TH和前列腺之间的关系似乎很明显，但发生这种情况的机制值得进一步研究，以确定甲状腺激素与BPH /前列腺癌之间的实际联系。

3.5. 胰岛素样生长因子 I、胰岛素和良性前列腺增生

胰岛素样生长因子1（IGF-1）主要通过生长激素信号在肝脏中产生，是正常体格生长所必需的，尤其是骨骼和肌肉[12，35]。然而，IGF-1水平随着年龄的增长而下降，而水平升高与几种类型的癌症和2型糖尿病有关[35，43]。早期研究显示IGF-1与BPH风险相关[44，45]。此后，其他证据表明GH-IGF-1内分泌轴在前列腺的生长发育中起重要作用[35]。例如，IGF-1与前列腺中的IGF-1受体（IGF1R）或胰岛素受体（IR）结合，激活磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途径和RAF/MAPK途径，促进细胞存活和增殖[35] (图2).Sreenivasulu等人（2018）表明，当IR和IGF-1的基因表达增加时，前列腺大小也会增加[46]。最近，Matsushita等人，2022年，证明了肠道IGF-1与前列腺轴之间的联系，其中IGF-1被证明直接参与前列腺癌变[47]。在这种情况下，通过与肠道IGF-1的连接，作者建议最佳饮食和/或营养补充剂可以改善前列腺疾病，包括BPH和前列腺癌[47]。最后，在2014年的一项匹配对照临床研究中，Ali等人表明，IGF-1在PSA水平低（2.0-7.2ng/mg之间）的4型糖尿病患者发生BPH中起重要作用[48]。

胰岛素是一种在胰岛β细胞中产生的肽激素，被认为是人体主要的合成代谢激素，用于将葡萄糖转运到控制血糖水平的细胞中[12，35]。已有研究提出胰岛素作为BPH危险因素的作用，一些研究评估了BPH和LUTS发病机制中代谢综合征（MetabS）的成分，这些成分已在别处总结[12，33，35]。值得注意的是，MetabS通常涵盖35个因素：（i）肥胖，（ii）血糖升高，（iii）高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低，（iv）甘油三酯升高和（v）高血压[1]。胰岛素被认为通过ILGF-49起作用，ILGF-的受体在前列腺基质细胞中高度表达[] (图2).例如，高胰岛素血症已被证明可在体外增强前列腺上皮细胞增殖，相反，低胰岛素血症会减少前列腺体积[34]。流行病学研究显示，糖尿病患者BPH的发病率增加[33，35]。根据这些发现，一般研究表明，血清胰岛素水平>13mU/L的患者与胰岛素水平等于或低于7mU/L的患者相比，前列腺体积和BPH年增长率更高[35，50，51]。此外，最近一项纳入900例患者的回顾性研究报道，校正年龄后，胰岛素水平和胰岛素抵抗与前列腺体积显著相关，可预测BPH/LUTS临床进展[52]。此外，据报道，饮食诱发的高胰岛素血症和原发性高血压是BPH患者的关键因素[53]。因此，根据各种期刊报告和临床研究，IGF-1，胰岛素和BPH之间的关系似乎是确定的[12，35，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53]，这指出了治疗前列腺疾病的潜在方法。

3.6. 表观遗传因素：饮食/营养、身体活动和良性前列腺增生

虽然α-1受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂（5RIs）等常规药物已被用于治疗BPH，但与其使用相关的不良副作用导致男性寻找替代的天然植物衍生疗法来管理LUTS / BPH疾病。此外，虽然手术是一种选择，但男性（尤其是年轻男性）并未选择手术相关费用和风险增加作为可行的疗程[54，55]。2011年，Alegria-Torres等人发表了一篇关于表观遗传学和生活方式的里程碑式综述，概述了环境和生活方式因素，如饮食/营养、行为（身体活动、睡眠、工作习惯、压力等）以及吸烟（电子烟）和饮酒，这些因素可能会影响人类健康[56]。在这方面，10多年前的早期研究表明，缺乏运动和不良饮食与LUTS/BPH有关[57，58]。最近，La Vignera和Basile在2022年发表了一份题为“饮食与前列腺健康：一种被低估的工具？”的报告，该报告回顾了饮食变化如何显着影响前列腺健康并改善传统医疗的益处[59]。虽然饮食已成为增强人类健康的焦点，但从消费者的角度来看，关注哪种类型的饮食产生最佳效果至关重要。与“西方饮食”相比，“地中海或东方”饮食在LUTS/BPH的管理方面越来越受欢迎，而且有望改善总体健康状况和幸福感，以解决许多其他疾病和病症[60，61，62，63，64]。例如，地中海饮食是科学文献中描述和评估最广泛的饮食模式之一[61]。它的特点是蔬菜，豆类，水果，坚果，全谷物，鱼，一些橄榄油和适量的红酒摄入量高，其中大多数蛋白质和脂肪来自植物来源[61]。此外，东方饮食包括含有β-胡萝卜素、维生素 C 和蔬菜、鱼类/海鲜中的维生素 E、西红柿中的番茄红素和豆类（豆类、大豆等）中的多酚/异黄酮的食物。[64]相反，西方饮食含有精制碳水化合物、红肉、加工肉类、脂肪/脂质/胆固醇，这些物质在高收入国家很普遍，会增加交感神经系统、氧化应激、炎症和水果和蔬菜摄入量低[60，61，62，63，64，65] (图4).此外，如图4是三种饮食中相关的身体活动的相对水平。

图4

地中海，西方和东方饮食之间的比较。地中海饮食：大量摄入橄榄油（脂肪的主要来源）、蔬菜（绿叶蔬菜、洋葱、大蒜、西红柿和辣椒）、新鲜水果、全麦谷物、坚果和豆类。适量摄入鱼和其他海鲜、家禽、鸡蛋、乳制品（主要是奶酪和酸奶），红酒摄入量低，红肉、土豆、加工肉类、红肉、精制碳水化合物和糖果摄入量非常低。西方饮食：大量摄入预包装的高度加工食品、红肉、加工肉类、高糖饮料、糖果、糖果、油炸食品、传统饲养的动物产品（鸡、猪、火鸡）、黄油、高脂肪乳制品、精制谷物、鸡蛋、土豆、玉米（高果糖玉米糖浆），以及水果、蔬菜、全谷物、鱼、坚果和种子的摄入量低。东方饮食：大量摄入植物性食物（蔬菜蛋白质来源 - 豆芽，菠菜，茄子，大白菜，卷心菜，羽衣甘蓝，雪豆，韭菜和蘑菇）。水果和豆类——葡萄、甜瓜、樱桃、枣、芒果等;蒸或炒的农产品以及坚果、种子、豆类（大豆、绿豆）、扁豆、豆腐或豆豉，以及米饭和全谷物。适量摄入鱼类（取决于该国的海岸线）、乳制品、鸡蛋和家禽。肉类，加工肉类，精制碳水化合物和糖果的摄入量非常低。

值得注意的是，饮食模式与LUTS/BPH危险因素（以及勃起功能障碍和前列腺癌）之间的关系已在别处报道和总结[66，67，68，69，70，71，72]。从这些不同的综述来看，BPH的危险因素包括（a）年龄[60，65，66，69]，（b）吸烟（电子烟）[69]，（c）肥胖/超重[69，72]，（d）↑胰岛素[34，52，53，57，61，69]，（e）↑脂[61，69，72]，（f）糖尿病[33，35，69]，（g）高血压[53，69]和（h）抑郁[69]。相反，维生素A、C、D和E与BPH症状降低有关[59，64，67，69，70，71，72]。在维生素中，D似乎对BPH的影响最大，其次是维生素C、E和A[64，69，72]。维生素D缺乏症尤其如此，前列腺炎症与NFkβ、IL-6和STAT3促炎途径的激活有关[70]。

为了确定高脂肪饮食是否通过STAT3/NFkβ和Nrf2介导的氧化应激途径诱导BPH炎症反应，Li等人在2019年使用大鼠模型报告了炎症、凋亡和氧化应激参数的改变[73]。具体而言，与对照相比，前列腺COX-2、iNOS、TNF-α、IL-6、苹果二醛（MDA）、TGF-β1和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平显著升高，而谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（SOD）水平显著降低。此外，STAT3和NFkβ的表达显著增加，而Nrf2水平显著降低，这表明高脂肪饮食通过STAT3/NFkβ-和Nrf2介导的氧化应激途径促成该大鼠模型中的BPH[73]。作为参考，已知人类高脂肪饮食与肥胖和肠道微生物组生态失调有关[74]。

此外，体内动物研究表明，生长素释放肽会加重大鼠的BPH和人前列腺组织中的平滑肌收缩[75]。回想一下，生长素释放肽被称为饥饿激素（主要由胃产生），以增加食物摄入量并帮助身体储存脂肪。在这项研究中，Wang等人在2019年显示，生长素释放肽上调了诱导增殖的特定基因（BMP6、TTK、CCNE1和FOXM1），导致人前列腺组织中前列腺增大（通过基质细胞生长）和平滑肌收缩加重（通过GAL和RTKN2）[75]。Gu等人在2021年的另一项研究调查了高脂肪饮食在肠道微生物群和生长素释放肽中的作用，以及它们对BPH小鼠和BPH患者前列腺组织的贡献[76]。获得的结果表明，高脂肪饮食的改变与肠道微生物群的变化可能与生长素释放肽有关，在激活JAK2/STAT3途径中发挥重要作用，从而引起小鼠和人类前列腺组织中的炎症和BPH发育[76]。作者推测，肠道微生物群和生长素释放肽可能是未来BPH药物开发的靶标。

2017年，Eleazu等人提出，通过膳食多酚来管理BPH可能是现有疗法的替代方法[77]。在他们的综述中，几个因素，如炎症介质，激素，环境和氧化应激（通过自由基）机制在BPH的发展和进展中被清楚地指出。简而言之，膳食多酚近年来因其通过多种机制的抗炎特性而受到越来越多的公众关注，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路以及NFkβ和AP-1转录因子，阻断炎性细胞因子和趋化因子的产生，并抑制COX-2和iNOS的活性[77].此外，Hu等人2022年的最新报告回顾了多酚/类黄酮的特性，这些多酚/类黄酮可以干扰雄激素的合成和代谢，以调节雄激素激素的作用，从而为改善良性前列腺增生激素等雄激素疾病提供了营养干预[78]。从这个角度来看，已经研究和评价了大豆异黄酮对BPH和前列腺癌的保护作用[60，61，69，72，79]，其中包括Eleizu等人概述的所有积极的多重作用机制[77]。同样，最近也有关于膳食多酚/类黄酮用于抗炎和抗过敏研究的其他综述[79，80]。此外，据报道，一种相对较新的异黄酮类化合物雌马酚可预防LUTS/BPH，在这方面的研究和公众关注度越来越高[13，72，81]。总之，饮食/营养和身体活动是表观遗传因素，为LUTS/BPH的管理提供了替代疗法。然而，需要进一步的研究来确定预防和治疗慢性炎症性疾病（如BPH）可以从这些干预措施中受益的程度。增加 LUTS/BPH 的风险因素和降低 LUTS/BPH 的饮食因素，如维生素和多酚/植物化学物质，它们有望或可能缓解 BPH 症状，显示在Figure 5.

图5

增加LUTS/BPH的风险因素和降低LUTS/BPH的饮食因素。LUTS = 下尿路症状;良性前列腺增生=良性前列腺增生。左侧前列腺体积增加，右侧前列腺体积减少的漫画。

3.7. 微生物组和良性前列腺增生

简而言之，各种技术和工具的进化促进了我们对微生物组的理解，例如DNA内容（宏基因组学），RNA表达（宏转录组学），蛋白质表达（宏蛋白质组学）和小分子代谢物（代谢组学）;在过去的二十年中，这些技术揭示了微生物组对人类健康和疾病的影响[82，83，84]。来自美国国立卫生研究院（NIH）赞助的人类微生物组计划（HMP），人类基因组计划2007年的扩展）强调了一个人的微生物组如何对免疫系统发育、功能和健康稳态至关重要[82，83，84]，而生态失调（微生物组成的改变对免疫系统产生级联影响）可导致人体器官对传染病和慢性疾病的易感性。 系统[83，84]。例如，生态失调与氧化应激增加、炎症和DNA修复机制损伤有关[83，84]。HMP的结果显示，大约有2，000，000个微生物基因，大约是100，20个人类细胞基因的000倍[83，84]。从另一个角度来看，人体含有数万亿种微生物，数量比人体细胞多10比1。由于体积小，微生物仅占人体质量的1%-3%左右（200磅成人为2-6磅细菌）[83，84]。

迄今为止研究最多的微生物组是人体肠道，它与大脑、心血管、呼吸系统和皮肤健康有关[83，84，85]。此外，以下疾病或疾病与肠道微生物组有关：衰老、过敏/免疫、癌症、糖尿病、代谢综合征、胃肠道、感染和类风湿关节炎[84，85]。

随后，对包括前列腺在内的其他器官/组织部位的微生物组进行了研究，近年来一直在研究BPH/LUTS的微生物组相关证据，直到现在才开始被重视[22，23]。曾经被认为是无菌的泌尿道现在已被证明含有细菌[22，23，86]。泌尿道微生物在泌尿生殖系统疾病发病机制（包括初步研究的BPH/LUTS）中的潜在作用表明炎症可能与微生物群有关[22，23，86]。

例如，Frǿlund等人在2018年研究了健康男性（n = 46），并使用细菌16S核糖体RNA基因高通量二代测序（NGS）平台在首次排尿的尿液样本中发现了主要的细菌类群（加德纳菌，乳酸杆菌，Sneathia，Finegoldia，Alpha变形杆菌，Prevotella和肠球菌）来鉴定用于分类学的微生物谱[87].另一项纳入30例患者的临床研究采用细菌16S核糖体RNA NGS分析尿液和粪便样本，以确定与LUTS国际前列腺症状评分（IPSS）相关的微生物谱[88]。结果显示L. blautia（一种具有益生菌特性的厌氧粪便细菌）与LUTS之间存在相关性。显然，布劳蒂亚乳杆菌对中度或重度LUTS症状患者具有保护作用[88，89]。2020年，Bajic等人使用16S核糖体RNA NGS分析了28例有LUTS症状的男性（接受BPH手术;A组）的尿液中的微生物特征，并将其与21例未接受手术的LUTS症状男性（B组）进行了比较，发现两组之间的尿道和膀胱区域存在不同的微生物群[90].Bajic等人报告的结果表明，尿液足以对膀胱微生物组进行采样，IPSS值升高与A组患者检测到微生物群成分的几率显著高于B组相关[90]。此外，Jain等人在2020年和Lee等人在2021年的临床报告部分支持了这一观点，其中一些细菌属与高IPSS值以及与BPH相关的炎症和细胞损伤的生物标志物相关[91，92]。事实上，Jain等人于2020年发表的报告将大肠杆菌（变形杆菌门）确定为良性前列腺增生相关微生物群的共同成分，在研究的36例男性中，大多数男性通过前列腺组织染色诱导炎症和细胞DNA损伤[91]。值得注意的是，他们表明BPH相关的大肠杆菌诱导了前列腺上皮细胞样本中的NFkβ信号传导（体外）和DNA损伤[91]。Lee等人（2021年）的研究中检查了77例BPH男性和30名对照受试者[92]。

Jain 等人在 2020 年的发现部分得到了 Yin 等人在 2021 年的一项研究的证实，该研究检查了 12 名前列腺癌男性、19 名 BPH 男性和 12 名健康男性作为对照，其中通过 DNA 测序对 V16 区域的 4S 核糖体 RNA 进行了尿液菌群分析。结果显示，前列腺癌合并BPH男性中，大肠杆菌水平升高伴随着肝乳杆菌和乳杆菌等益生菌水平的降低[93]。这表明尿液菌群不平衡，可用作前列腺疾病的新生物标志物。然而，其他一些研究表明，尿液样本可能无法充分表征男性膀胱微生物组，因此，前列腺微生物群与BPH症状严重程度之间的联系可能并不牢固[86]。

一篇报告研究了肠-前列腺轴，其中饮食影响（如高脂肪饮食）导致肠道生态失调，肠道细菌代谢物（如短链脂肪酸和磷脂）进入体循环以促进前列腺癌生长[94]。Piwowarski等人在2021年的另一份报告将微生物群的作用归因于多酚的后生元代谢物在前列腺疾病病理生理学中提供保护机制的作用[95]。最后，在2022年，Kumar等人回顾了绿茶儿茶素对前列腺癌化学预防的保护作用，以及肠道微生物组可能发挥的作用（通过肠道微生物代谢儿茶素），使它们更容易被身体接近以发挥其有益的健康作用[96]。因此，前列腺微生物组的检查是一个新兴的研究领域，值得进一步研究，其中微生物环境可以改善患者的结局，因为对膀胱和前列腺内微生物群的炎症和保护机制有了更多的了解和了解[86，87，88].否则，目前将前列腺微生物组与BPH联系起来的证据具有提示性（不令人信服或明确），因此难以在临床实践中使用[86]。

4. Nutraceutical Therapies for BPH

根据CDC的数据，2017-2018年，美国近60%的20岁及以上成年人报告在过去30天内使用过HDS[97]。在美国所有成人年龄组中，HDS的使用均有所增加，但特别是在60岁及以上的人群中，报告服用了80种或更多HDS，在该年龄段内超过97%的女性最有可能使用HDS[19]。此外，HDS作为COVID-12的辅助疗法已变得很受欢迎，一项纳入19项随机对照试验的系统评价发现，食用HDS和硫酸锌可能显著有益于COVID-98的恢复[19]，但需要进一步的研究来证实这一发现。甚至有报道称，绿茶化合物可能会预防COVID-99[100]。在这方面，消费者被HDS产品所吸引，以增强他们的免疫力和整体健康[]。总体而言，销售额的增长表明美国公众对HDS的接受度和好感度增加，他们愿意通过植物来源的天然产品，维生素，矿物质和营养基因组学测试来结合补充，替代和综合治疗来满足他们的健康需求。

2014年，白金汉估计有超过200万种天然产物已被鉴定[000]。Lui报道，已经在水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和其他食物/植物来源中鉴定出数千种个体膳食植物化学物质，但其中很大一部分仍然未知[101]。值得注意的是，最近有人评价了多酚和天然化合物治疗BPH的潜在临床应用[102，103，104，105]。

虽然目前尚有药物或手术治疗，但每种治疗方法都有潜在的严重副作用[14，15，21]。这种困境促使男性寻求药用植物、植物化学物质和维生素（无负面副作用和既定的安全性数据）来缓解BPH症状[103，104，105，106]。事实上，最近的报道表明，年轻男性寻求自然疗法，而不是药物治疗或手术治疗BPH[3，4]，这表明对治疗方案的认识更高，包括联合治疗，其中可能包括两者作为BPH症状的治疗[103，105]。因此，本节概述了已用作单一疗法或组合治疗BPH的天然活性成分，包括：4′，7-异黄烷二醇（雌马酚），β-谷甾醇，南瓜籽提取物，锯棕榈，番茄红素，刺荨麻和绿茶。最后，全面涵盖所有或最受欢迎的天然成分超出了本概述的范围，但重点将在很大程度上是过去 5 年的最新研究，并引用了一些提供背景信息的先前报告。

4.1. 4′,7-Isoflavandiol (Equol) and BPH

4′,7-Isoflavandiol (Equol) is classified as a polyphenol and isoflavonoid compound, which is relatively new to nutraceutical applications since it was discovered in the early 1908s in humans [107,108,109] (see “equol hypothesis” below). Isoflavonoids are well-known plant secondary metabolites that have gained research attention due to their multiple nutraceutical and pharmaceutical applications [103,105,107]. In plants, isoflavonoids play an important role in the plant’s defense that can provide a competitive advantage to survive and flourish under environmental challenges such as heat and drought [108]. In the late 1990s, the ‘equol hypothesis’ was proposed, which implied health benefits in humans with adequate equol levels (for protection against breast and prostate cancer); thereafter, increased research attention on this isoflavonoid compound has flourished [103,105,107,110,111].

雌马酚在碳3处具有手性中心，因此可以以两种镜像形式或对映异构体（S-雌马酚和R-雌马酚）存在，它们（1）都具有生物活性，并且可以特异性结合游离5α-DHT，这是BPH处理的一个重要方面[13，107，109]，（2）可以在植物，食品和动物产品中找到[13，110]，（3）被归类为植物雌激素，其作用类似于选择性雌激素受体调节剂（SERMS），结合前列腺中的ERβ受体以防止BPH [13，110，111，112，113]，（4）对负责雌激素生物合成和细胞增殖的芳香酶提供抑制作用[114，115]和（5）可以生物合成至高纯度，用于人类局部和口服应用的商业用途[116]。17β-雌二醇和雌马酚的化学结构比较显示在图6.

图6

17β-雌二醇和雌二醇之间的化学结构、分子式和分子量的比较。雌马酚（手性碳位于位置3，蓝色显示）代表外消旋雌马酚（即50%S-雌马酚和50%R-雌马酚）。对于所示的两种化合物，能够与ER结合的官能羟基（OH基团）在红色的3β-雌二醇中表示为碳17和17，对于绿色的雌马酚，在碳7和4′下表示。

在这一点上，重要的是要注意，术语大豆，异黄酮和植物雌激素可以一起使用，因为大豆是异黄酮类化合物的高来源，反过来，类黄酮是植物雌激素。因此，这些术语可以互换使用[116]。相反，从科学角度来看，异黄酮不应等同于雌激素，大豆食品也不应等同于异黄酮[116，117]，异黄酮已被证明是安全的[117]。最后，关于植物雌激素的争议和错误信息已在最近的一篇重要综述中详细讨论[116]。由于每个人每天都会接触和食用植物雌激素分子，无论年龄、性别或世界各地的地理位置如何，我们如何理解它们的影响是一个视角问题[116]。

早期的研究表明，食用大豆异黄酮后能够产生雌马酚的人被归类为“雌马醇生产者”，这意味着健康益处[13，109，112]。应该注意的是，该术语代表的个体显示雌马酚水平约为10至20ng/mL或更高，这是一种任意生物标志物[13]，而与大多数其他哺乳动物（猪除外）相比，雌马酚的水平范围为800至超过2500ng/mL[13]。Miyake等人，2022年回顾了先前的研究，这些研究表明，向健康男性（n = 28）补充膳食大豆异黄酮不会使雌激素或睾酮水平发生变化，但观察到血清18α-DHT水平与补充前相比下降了5%[26]，这表明在雌马酚生产商中，这可能是亚洲男性BPH水平较低的原因[13，110，118，119]。

此外，ERR-γ的存在似乎在前列腺健康中起重要作用，已被证明可以减缓雄激素敏感前列腺癌细胞的增殖/生长[13]。事实上，雌马酚对ERR-γ具有亲和力，已知可增加ERR-γ的转录活性，同时与ERβ结合，以增加前列腺中雌激素样的积极影响[13，120]。

在其他临床随机双盲研究（分别为60例和41例受试者）中，检查了雌马酚的安全性和药代动力学，评估健康成年志愿者的剂量为10-320mg/d[121];然而，这些研究的结果尚未在公共领域发表。然而，先前关于雌马酚药代动力学的临床研究表明，（1）口服摄入后胃肠道（GI）吸收约为80%，（2）口服摄入后的半衰期（S-或R-雌马酚的T 6/8）为13-109小时[2，4]，而非雌马酚生产者的基线雌马酚水平在121-137ng/mL之间，但在单次45mg雌马酚剂量约6分钟后从18%增加到118ng/mL（n=）[]（看图7答，B）。

图7

IPSS指数为中度症状（A），n = 10和严重症状（B）n = 8名中年男性，从基线开始，治疗2周和4周时，七个合格参数。▼ = 与基线水平相比，2周和/或4周时的IPSS值显着降低。经 http://dx.doi.org/13.10/ojemd.4236.2014 许可改编[41001]，于13年2023月日访问。

来自一项评估雌马酚作为良性前列腺增生症状潜在治疗方法的试点临床研究的总体IPSS值显示在图7A、B 和表2（下）。对于有中度或重度BPH症状的男性，口服胶囊补充剂每日6次（早餐和晚餐）服用13mg的Equol[55]。中度症状组的平均年龄为8.27岁，体重指数为9.10（n=58），重度症状组的平均年龄为0.27岁，体重指数为2.8（n=13）[]。

表2 在 4 周内治疗雌马酚的中度或重度症状男性的总体 IPSS 值。▼ = 与基线水平相比，IPSS 值显著降低。

在症状严重的男性组中，基线时的生活质量（QOL）评分为4.5（大部分不满意或不快乐），但在雌马醇治疗2周后改善至8.4（大部分满意）。

Equol 作为一种营养保健品补充剂目前可作为补充和替代药物 （CAM） 解决 BPH（和女性月经）症状的疗法，其中一些使用美国联邦药物管理局 （FDA） 档案的公司通过自我确认评估 equol 作为公认安全 （GRAS） 基于口服或局部应用超过 5 年的数据，在超过 20，000 至 50，000 多名人类受试者中没有副作用， 分别（按申请）[13，81，116，122，123]。

Equol的作用机制：（1）直接通过结合游离血清5α-DHT [13，119]，（2）作为5α-还原酶抑制剂[119]，（3）作为中度芳香酶抑制剂[114，115]，（4）通过抑制NFkβ和刺激核因子 - 红系因子2相关因子2（Nrf2）表达来减少炎症和增强抗氧化/解毒酶表达，（5）作为SERM通过结合ERβ来保护前列腺[13，113]，（6）通过结合似乎对前列腺健康起重要作用的雌激素相关受体γ（ERR-γ）[13，118]，以及（7）口服后约6至8小时（T 109/半衰期）[]无副作用;那么雌马酚可能为治疗当前药物治疗中不存在的BPH症状提供有益的疗效（图8).

图8

雌马酚的作用机制。 符号/缩写： SAM = 选择性雄激素调节剂，通过与游离 5α-二氢睾酮 （5α-DHT） 结合;NFkβ = 核因子-kβ，一种促炎转录因子;Nrf2 = 核因子红系2相关因子，一种调节抗氧化剂和解毒酶产生以对抗氧化应激的转录因子;ROS = 活性氧，一种在炎症进展中起重要作用的关键信号分子;ERRγ = 雌激素相关受体 γ 是一种孤儿核受体，已被证明可抑制雄激素敏感和雄激素不敏感前列腺癌细胞的细胞增殖和肿瘤生长。

最后，已有肠道微生物群辅助合成、细胞相互作用和雌马酚作为有效抗癌异黄酮的协同作用的报道[124]。总之，最近的一项综述涵盖了“雌马酚生产者”，它是某些人群的一个子集，具有在肠道菌群的作用下将大豆苷元转化为更有效的雌马酚化合物，发挥强大和多方面的抗癌作用。这些包括细胞凋亡、细胞周期阻滞机制、通过ER亚型的抗雌激素和抗癌作用、抗氧化和抗炎以及与他莫昔芬等现有抗癌药物的协同作用[124]。

4.2. β-谷甾醇 （BST） 和良性前列腺增生

植物甾醇是天然存在于植物细胞膜中的生物活性化合物，其化学成分类似于动物细胞膜，由脂质双层成分中的胆固醇组成[125，126，127] (图9).β-谷甾醇（BST）是一种白色粉末状有机物质，是植物中含量最丰富的天然植物甾醇之一，存在于谷物、水果、坚果、蔬菜和植物油等许多食品中。[125，126，127]。BST在美国具有GRAS状态，应用于医学、农业和化学工业[125，127]。从1922年至今，BST的研究历史悠久，包括抗氧化、抗焦虑、降脂、抗糖尿病、抗炎、抗癌和免疫调节、呼吸、伤口愈合和抗病毒保护作用等许多其他应用，此外还用于BPH，已在别处进行了综述[125，126，127，128]。

图9 胆固醇和β-谷甾醇之间的化学结构、分子式和分子量的比较。

早期关于BST的药代动力学研究显示，GI吸收率低，约为5–10%，半衰期（T 3/60）约为195h，有效口服剂量为129-1990mg/d[177]。此外，Klippel等人报道的一项130年代后期的多中心、安慰剂对照、双盲临床试验（n=130例男性）研究了BST（4mg/d）在5个月内治疗BPH的效果[33]。在治疗前、治疗中和治疗后记录IPSS值、尿流速峰值（Qmax）和排尿后残余尿量（PVR）。所得结果表明，BST治疗的男性患者与安慰剂对照水平相比有显著改善，Qmax（5.130mL/s）升高，PVR值降低（.mL），表明BST是治疗BPH的有效选择[]。

Cosentino等人（2018年）最近的一项临床研究评估了含有姜黄素、β-谷甾醇和原花青素的复方膳食补充剂在100例BPH所致LUTS男性中的疗效和安全性[131]。给药量为每天一片，持续3个月，测定参数包括IPSS值和尿流水平。研究结果表明，联合膳食补充剂疗法对几乎所有符合IPSS参数均有效，大多数入组受试者尿流速显著增加，无不良副作用[131]。

Sudeep等人，2019年，使用睾酮诱导的BPH大鼠模型，比较了富含BST的锯棕榈（VISPO）与传统锯棕榈（SPO）在200或400mg/kg体重下口服28天在缓解BPH参数方面的疗效[132]。测量参数包括血清睾酮水平和前列腺组织分析（组织学以及通过蛋白质印迹测定的炎症和凋亡生物标志物）。一般而言，所得数据显示，实验证据表明，与仅使用SPO（相对于对照动物值）相比，富含BST的锯棕榈（VISPO）更有效，可降低前列腺增生、睾酮水平，并改变炎症和凋亡生物标志物的表达[132]。

在一项随访临床双盲、安慰剂对照随机比较研究中，同一作者Sudeep等人，2020年，检查了富含BST的锯棕榈（VISPO）（3%BST）与传统锯棕榈（SPO）（0.2%BST）在有症状BPH的成年男性（40-65岁，n=33）中12周的有效性和安全性[133].每天两次服用胶囊（含有200毫克提取物 - 活性成分），而安慰剂胶囊含有麦芽糊精12周。测量参数包括IPSS值，定量尿流量（Qmax），5α-还原酶活性，前列腺特异性抗原（PSA）分析以及老年男性症状（AMS）量表和老年男性雄激素缺乏（ADAM）问卷。总体结果表明，富BST的锯棕榈（VISPO）在评估的大多数定量参数中均明显优于传统锯棕榈（SPO），但5α-还原酶活性没有显着降低[133]。这项研究声称提供了第一个临床证据，证明锯棕榈的功效得到改善，因为BST的丰富含量通过这种膳食补充剂中功能性活性成分的协同作用改善了男性的BPH症状[133]。

最后，BST通过促凋亡，抗转移，抗侵入和化学致敏作用防止细胞增殖的分子机制，包括p53蛋白，B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2），ROS，细胞周期阻断，白细胞介素，血管内皮生长因子（VEGF），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PCNA途径等因子，应用于前列腺疾病，但肿瘤进展，一般来说， 近期已进行综述[134]。

4.3. 南瓜籽提取物和良性前列腺增生

南瓜（Cucuribita pepo）是一种草本藤本植物，最初原产于美国，现在在世界各地种植，具有很高的营养和蛋白质价值（其中脂质占种子的50%，蛋白质占种子的30%）[135，136]。南瓜籽除了含有蛋白质和脂肪酸外，还含有维生素[叶酸，烟酸（B3），维生素A，C，尤其是E]，矿物质（锌，磷，锰，钾，镁，铜和铁）以及植物营养素，如β-胡萝卜素，β-隐黄质，叶黄素和玉米黄质）[135，136，137] (表3).值得注意的是，南瓜籽中的高锌水平被认为可以通过提供这种重要矿物质的最佳水平以及其5α还原酶通过植物营养素（如植物甾醇）抑制作用来改善BPH症状[137，138，139]。例如，需要每天摄入锌，因为身体无法长期储存锌[140]。回想一下，锌是一种必需的微量矿物质，参与许多有益的生理功能，但与BPH有关，它可以防止氧化应激并协助DNA修复[140]。

表3S南瓜籽的营养成分（每100克的营养价值）。资料来源：美国农业部（USDA）营养数据库。* 建议每日津贴 （RDA） 未确定（见下文）。

南瓜籽具有与β-谷甾醇相同的几个属性（抗氧化、抗炎、胆固醇/血压/糖尿病控制等）。[135，136，137]。值得注意的是，虽然南瓜籽传统上用于各种治疗应用，但传统和现代最常见的用途之一仍然是BPH [135，136，137]。南瓜籽的营养补充剂剂量范围为每天 100 至 1000 毫克。本节总结了涉及南瓜籽（在大多数情况下为提取物）以解决BPH症状的最新发现。

2021年，Kang等人使用大鼠模型报道，南瓜籽油通过降低前列腺5α-还原酶表达来改善BPH参数，这证实了先前证明这一益处的结果[139]。

2019年，Leibbrand等人使用了一项单臂、单中心试点研究，纳入了60例有BPH症状的男性（IPSS为14.8），该研究调查了专有的无油氢乙醇南瓜籽提取物的效果[141]。受试者每天一次（睡前）摄入无油氢乙醇南瓜籽提取物（500 毫克），持续 3 个月。补充12周后，根据总IPSS，观察到症状较基线显着减轻（平均，30.1%）。症状缓解对QOL的影响也很大，并且在干预8周和12周后显着。夜尿症随着时间的推移而显著减少，IPSS问卷和膀胱日记证实了这一点。干预结束时，排尿后残余尿量显著减少（从基线时的83.67mL减少到63周后的11.12mL）。一般而言，结果表明，无油氢乙醇南瓜籽提取物耐受性良好（无不良反应），对BPH相关症状有显著的健康益处[141]。

2021年，Zerafatjou等人在一项为期720个月的单盲随机临床试验中研究了南瓜籽（0mg）油与坦索罗辛（4.3mg）对BPH症状缓解的影响[142]，共有73名男性（平均年龄63.6岁;体重、身高和BMI相似），坦索罗辛组34名，南瓜籽组39名。两个治疗组的IPSS均显著降低，QOL值显著增加，但坦索罗辛组与南瓜籽组相比，坦索罗辛组从基线到1个月和3个月时的变化明显更大。南瓜籽治疗的受试者均未出现任何不良反应，而坦索罗辛组观察到头晕（6%）、头痛（3%）和逆行射精（3%）以及红斑伴瘙痒。这项研究的总体结局是，南瓜籽治疗可减轻BPH症状，而坦索罗辛似乎更有效（比南瓜籽治疗更有效），但有副作用[142]，这表明根据最近的调查，男性可能会选择天然治疗性营养补充剂而不是药物治疗[21，22]。

2022年，Theil等人的一项为期24个月的临床研究纳入了83例有中度LUTS/BPH症状的男性（平均年龄65.2±8.7岁），结果显示，超过500%的受试者在12个月和24个月后，每天服用50次南瓜籽提取物（143mg胶囊）可显著改善IPSS水平[11]。基线时QOL评分（大部分满意）的患者比例为62%，在73个月和12个月时分别上升至24%和5%。未报告不良事件，AMS和国际勃起功能指数（HEF-143）评分表明治疗间隔期间对功能无负面影响[]。作者得出结论，南瓜籽提取物对中度LUTS / BPH症状的男性没有副作用提供了显着的缓解。

2022年，Vahlensieck等人的一项meta分析纳入了12项为期144个月的随机安慰剂对照试验，评估了南瓜籽提取物对BPH男性LUTS和生活质量的有益影响[145]。具体而言，在巴赫[146]和GRANU研究[13]中研究了耐受性良好的专有南瓜籽软提取物（PSE）的安全性和有效性。两项试验均在基线时对IPSS>687的LUTS/BPH患者进行了检查。最初的巴赫研究表明，与安慰剂相比，PSE具有积极作用，但在GRANU研究中没有观察到治疗之间的差异。在合并研究中，702例受试者为PSE组，144例受试者为安慰剂对照组[145，146，5]。对于变量研究，基线IPSS和中心大小对治疗反应有相关影响。Vahlensieck等人得出结论，尽管巴赫和GRANU研究显示出相互矛盾的结果，但汇总分析中的分析指出了PSE的优势;也就是说，PSE组更多的患者在12个月后IPSS改善至少144分[146，]。因此，该荟萃分析的结果表明，中度 LUTS/BPH 患者在症状缓解方面可能受益于 PSE 治疗。

最后，在2020年，Nemer等人在一项多中心开放标签单臂试点研究中检查了LUTS/BPH受试者中南瓜籽、异黄酮类化合物和蔓越莓混合物的组合治疗[147]。招募了男性患者，尽管目前使用α-1受体阻滞剂，但仍有LUTS / BPH症状，其中包括128名男性（61.8 + 9.9岁）。治疗混合片含有550毫克南瓜籽提取物，50毫克大豆异黄酮和50毫克蔓越莓，每天服用两次，持续90天，IPSS，QOL和HEF-5在基线，30和90天评分。IPSS值从基线值30显著下降，而90天的得分为5天，而IPSS得分为147的1天。QOL值较基线显著升高，HEF-水平也有所改善[]。结果表明，南瓜籽提取物、大豆异黄酮和蔓越莓联合治疗可缓解男性LUTS/BPH症状，对勃起功能有轻微的有益作用。值得注意的是，获得的结果是在服用α-受体阻滞剂的男性中，这些阻滞剂以前没有缓解他们的LUTS / BPH症状。

4.4. 锯棕榈和良性前列腺增生

锯棕榈从1575年开始就有很长的历史记录[148]。已知美洲原住民（在佛罗里达州地区）使用来自美国矮棕榈树（3至9英尺高）的锯棕榈（Serenoa repens）果实来治疗泌尿和生殖疾病[148]。1877年148月，萨凡纳的制造药剂师Read和Abraham A. Solomons在佐治亚州亚特兰大举行的佐治亚州药学协会第二届年会上将锯棕榈引入医学界[1990]。2000年代初，随着更多关于其安全性和有效性的科学证据的公布，人们对锯棕榈产品的兴趣有所增加，特别是在德国，当时的联邦法规要求植物医药产品提供高水平的科学证据，这些产品已经上市了几十年。自13年以来，美国消费者对锯棕榈产品的兴趣持续增长，锯棕榈是2020年天然零售店中第148大最畅销的草药膳食补充剂成分[149，30]。从那时起，锯棕榈提取物（SPE）一直被普遍用于治疗良性前列腺增生。锯棕榈在欧洲已经使用了几十年，而过去148年来，由于治疗BPH的药物的副作用，以及大量科学报告为锯棕榈治疗LUTS和BPH相关症状的安全性和有效性提供了证据，锯棕榈的使用量有所增加[149，150，151，152，]。

锯棕榈提取物主要有三种类型：己酸、超临界 CO2和乙醇，每种植物化学成分不同[151，152]。然而，有效性和安全性测试最多的是己酸S. repens提取物（HSE）[149，150，151]。美国补充剂产品（液体）中的锯棕榈含有超过90%的脂肪酸（月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，油酸和亚油酸），和低水平的植物甾醇（菜油甾醇，豆甾醇和β-谷甾醇[149，150，151，152，153] (表4和表5).

表4在美国销售的液体锯棕榈补充剂产品中的脂肪酸含量（毫克/克）和组成（占总脂肪酸的百分比）。7种不同营养保健品（+SEM）的平均值。

表5在美国销售的液体锯棕榈补充剂产品中的植物甾醇含量（毫克/克）和组成（占总植物甾醇的百分比）。7种不同营养保健品（+SEM）的平均值。

值得注意的是，HSE于1981年在欧洲首次被批准用于治疗BPH[154]。推荐剂量为320mg，一日160次或149mg，每日150次，口服[151，152，1，5]，其中长期使用有报道且耐受性良好。然而，一些长期研究报告的低频不良事件包括头痛和腹痛，但没有观察到药物α-154受体阻滞剂或155RIs的不良性影响[，]。

HSE的作用机制包括（1）通过非选择性抑制5α-还原酶的I型和II型同工酶与非那雄胺（仅选择性抑制II型5α-还原酶）来抗雄激素[149]，（2）通过阻断胰岛素样生长因子-1来抑制前列腺生长，以及受试者前列腺组织样本中观察到的B细胞淋巴瘤相关X（Bax）/Bcl2比率增加（通过口服320mg的HSE剂量） 与未治疗的对照值相比，每日3个月）[149，156]和（3）通过显著降低炎症调节基因（包括IL-6、CCL-5、CCL-2、COX-2和iNos）的表达以及下调其他促炎因子的抗炎作用[149，150，151，152].最后，有人认为HSE可通过抑制α-1肾上腺素能和毒蕈碱受体来松弛下尿路平滑肌[149]。

HSE中的活性成分包括：（1）脂肪酸（月桂酸和肉豆蔻酸）已被证明可以抑制5α-还原酶I型和II型酶，而奥利酸和亚麻酸抑制I型酶，加上几种脂肪酸显示出对α-1肾上腺素能受体的抑制，这些受体可能会放松前列腺平滑肌收缩[149，152，156]和（2）植物甾醇，HSE含量相对较低，但可能有助于减少前列腺炎症[149，150，151，152]。

在过去的40年中，有许多关于锯棕榈，HSE和这种植物化学产品的化学，药理学和临床研究的报告，这些报告已在几项综述和荟萃分析中报道[103，148，151，153，154]。但是，简言之，本文总结了过去5年的报告。

2018年，Vela-Navarrete等人通过对27项研究（共447例患者的随机对照试验和观察性研究进行系统评价和meta分析，评估了HSE（Permixon，法国卡斯特尔）治疗LUTS/BPH的有效性和安全性[150]。作者得出结论，与安慰剂对照值相比，HSE（Permixon）（每天320毫克或每天服用两次，持续数周至数月）显着减少夜尿症并改善Qmax，并且在缓解LUTS / BPH方面与坦索罗辛和（短期使用）160α-还原酶抑制剂具有相似的疗效。HSE（Permixon）似乎是LUTS/BPH长期药物治疗的有效且耐受性良好的治疗选择[5]。®®®

Kwon in 2019, and Csikos et al. in 2021, reviewed the use of HSE for BPH, and reported the benefits of the fatty acid and phytosterol components including the mechanisms of actions such as the anti-androgenic, pro-apoptotic and anti-inflammatory effects from several studies [103,150]. All the authors cited randomized clinical trials about the efficacy of HSE. However, Kwon pointed out that the variability of therapeutic efficacy of the HSE (formulas) may be due, in part, to the lack of standardization of HSE (formulations) [149]. On this point, the work of Penugonda and Lindshield (2013) showed variability of saw palmetto (active ingredients) in seven different nutraceutical supplements sold in the U.S. [153].

2022年，Blair通过检查21项不同的研究（涉及361例患者）来评价HSE（Permixon）缓解BPH症状的效果，这些研究在某些情况下将Permixon与α-1受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂进行了特异性比较[152]。本综述的基本原理是针对希望避免α-1受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂副作用的男性，其中HSE Permixon治疗避免了这些不良事件，特别是与性功能相关的不良事件。分析表明，HSE在改善排尿和贮积症状、增加尿流量以及减少前列腺炎症和体积方面与α-1受体阻滞剂的疗效相似[152]。HSE Permixon在改善LUTS/BPH参数和QOL方面也与5α-还原酶抑制剂和/或α-1阻断剂一样有效。一般而言，HSE耐受性良好，是治疗BPH的治疗选择[152]。®®®®

2022年，De Nunzio等人报道了α-1受体阻滞剂与HSE的联合治疗与单药治疗LUTS/BPH的55项不同临床研究（平均年龄范围为3.68至3.1292岁，代表320名受试者，HSE剂量为1mg/d，α-0受体阻滞剂剂量为2.0至4.6mg/d，13至5.157个月）[1].作者得出结论，与单独的α-1受体阻滞剂相比，HSE与α-1受体阻滞剂联合使用在LUTS/BPH患者中提供了更大的症状缓解和更少的不良事件（性功能障碍）。这意味着，HSE和α-157受体阻滞剂联合治疗中度LUTS/BPH受试者可能是保持其性功能的有效策略，尤其是BMI和/或代谢综合征障碍较高[]。

最后，Nickel等人在2022年对HSE治疗LUTS/BPH的现有科学证据（安全性和有效性）进行重大审查/评估时，国际泌尿科专家小组使用国家和国际泌尿外科指南，得出了支持HSE使用的共识声明[158]。具体而言，总体结论是，对于有轻至中度LUTS/BPH症状的男性，应考虑将HSE作为观察等待的替代选择[158]。

4.5. 番茄红素和良性前列腺增生

植物中含有的番茄红素是一种天然抗氧化剂，在防止脂肪/油和食物氧化方面越来越重要，也是一种食品添加剂，以及其许多人类健康益处[159，160]。番茄红素是一种亲脂性类胡萝卜素烃色素，存在于红色、粉红色和橙色水果和蔬菜中，如西红柿、杏、甜瓜、木瓜、葡萄、桃子、西瓜和蔓越莓[159，160]。然而，由于番茄红素在这种水果中的丰富性，西红柿是研究最多的[159，160]。1876年，Millardet首次发现了这种化合物（在西红柿中），后来在1903年被Schunck命名为番茄红素[160]。番茄红素是人血清中含量最丰富的类胡萝卜素，已被公认为所有类胡萝卜素中最有效的抗氧化剂[160]。番茄红素在其结构中有 11 个共轭双键（图10).这些化合物的扩展共轭双键系统是类胡萝卜素的一个重要特征，因为它形成吸光发色团[159，160]。

图10 番茄红素的化学结构、分子式和分子量。

番茄红素的作用机制包括：（1）通过作为单线态氧和过氧自由基清除剂的抗氧化特性，加上番茄红素与其他抗氧化剂（如维生素C和E）的组合表达高清除活性水平以对抗自由基，从而产生氧化应激，还可以防止正常或癌性人细胞和淋巴细胞中的DNA损伤[159，160，161];（2）由其亲脂性产生的抗炎特性，其与细胞膜密切相关，并使其能够调节炎症介质信号通路并激活抗氧化基因的表达（例如防止产生不同类型的细胞因子（例如IL1，IL6，IL8和TNF-α），趋化因子，一氧化氮（NO）， 和调节免疫系统反应的环加氧酶;它还抑制Nfkβ信号通路[159，160，161]和（3）抗增殖特性，其中番茄红素改变IFG-1以减少细胞增殖。然而，它的稳定性是其功能方面的关键因素。物理和化学因素，例如高温、暴露于氧气和光线、金属离子（例如，Cu2+和铁3+）、极端pH值和活性表面会影响其稳定性[160]。

根据最近关于番茄红素的临床研究，Li等人于2019年通过IPSS分类检查了番茄红素在127例中至重度LUTS/BPH患者中的疗效和安全性[162]。男性用口服番茄红素（500毫克，每天两次）治疗16周。在8周和16周时，他们比较了IPSS和QOL评分，前列腺体积，PSA水平，Qmax，PVR以及治疗前后不良反应的发生率。结果显示，所有量化参数均因LUTS/BPH症状的改善而发生显著改变，但治疗前与治疗后前列腺体积无显著差异，且任何患者均未报告不良反应[162]。

Cicero等人于2019年和Kutwin等人于2022年发表了关于番茄红素作为膳食补充剂治疗LUTS/BPH的综合综述[119，163]。简而言之，口服番茄红素的剂量范围从 10 毫克到 500 毫克，通常每天服用两次，从 2 周到长达 6 个月，一般来说，显着改善 LUTS/BPH 症状（涵盖 1000 多名受试者在 45-80 岁）没有不良反应。在开始番茄红素治疗之前，根据IPSS值，将患者分类为有中度或重度LUTS/BPH症状[119，163]。此外，其他关于番茄红素健康益处的综合综述已在别处报道[159，160，161]。

2022年，Carrasco等人通过IPSS进行了一项试点研究，纳入了20例男性（10例健康男性 vs 10例伴有中度BPH症状），平均年龄为50岁，两组均摄入番茄红素（8mg，一日30次），持续164日[164]。测量的结局包括睡眠质量、PSA、C反应蛋白（血清）和总抗氧化水平（尿液）。所得结果显示，两组治疗组的IPSS值、PSA和总抗氧化剂水平（尿液中）均有所改善，但尤其是有中度BPH症状的男性睡眠质量显著增加，夜尿显著降低[]。

Morgia等人于2018年在一项IV期临床研究中研究了联合植物化学疗法，该研究在一项多中心随机对照研究中比较了HSE（320mg）+硒（50mcg）+番茄红素（5mg）与磷酸二酯酶-5抑制剂（5mg）每天口服一次，持续6个月的磷酸二酯酶-404抑制剂（他达拉非）治疗LUTS[50].参数结局包括IPSS、Qmax和PVR，其中两种处理均显著提高了IPSS值（包括QOL评分），但彼此之间没有显著差异。联合治疗和磷酸二酯酶-80抑制剂治疗的Qmax值显著提高。对于不良事件，联合治疗的165名患者中有5名（或101%），他达拉非治疗的1名受试者中有10名（或120%）报告了副作用。作者得出结论，HSE+硒+番茄红素的联合治疗等同于他达拉非治疗，以改善IPSS和Qmax参数[8]。

2021年，Cormio等人进行了一项II期前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在确定新型全番茄食品补充剂在降低经组织学验证的BPH患者LUTS（通过PBX）方面的疗效和安全性[166，167]。在 40 名男性（平均年龄 65 岁）中研究了食品补充剂联合疗法，其中含有类胡萝卜素（500 毫克）、番茄红素（190 毫克）和类黄酮（200 毫克）作为主要活性成分，每天服用一次 5 克小袋，持续 2 个月。与安慰剂对照值相比，联合治疗男性的PSA水平有降低的趋势，而在研究结束时IPSS和QOL评分有显著改善[166]。作者得出结论，与药物治疗相比，以番茄为基础的食品补充剂是治疗症状性BPH的有效选择，因为这种食品补充剂没有副作用，并且在受测患者中被广泛接受[166]。

最后，Nugroho等人于2019年研究了口服番茄红素联合度他雄胺治疗对减少经尿道前列腺切除术（TURP）出血的抗炎和愈合特性[168]。11名被诊断为BPH的患者被随机分配到两组（每组n = 0）。在TURP前5天，对照组男性每日口服度他雄胺0.5mg和安慰剂药丸，治疗组受试者每日给予度他雄胺30.28mg和番茄红素2mg。在这项研究中，测量的参数是TURP血浆红细胞计数前和之后以及用于组织学评估的切除前列腺组织的微血管密度（MVD）。对照组的平均MVD明显高于干预组（12.3±18.3 vs 7.6 ± . 容器/mm2），与干预组相比，对照组TURP后血浆红细胞的减少显著更高（-0.34±0.18 vs -0.17±0.12）。结果表明，在TURP检查后，每日服用度他雄胺和番茄红素至少30日可减少前列腺血管的形成，并减少失血[168]。

4.6. 刺荨麻和良性前列腺增生

荨麻是一种多年生草本植物，原产于欧洲、亚洲、北非和北美洲，可长到3-7英尺的高度[169，170]。它通常被称为“刺荨麻”，因为它的叶子和茎上有“毛状体”或空心毛，就像针一样注射组胺、甲酸和其他化学物质，产生刺痛感[169，170]。与许多其他植物不同，荨麻往往在每株植物中只产生雄性或雌性花朵，因此得名Dioica，意思是“两宫” [169，170，171]。荨麻的使用记录可以追溯到青铜时代（公元前3000年-公元前1200年），并且有记录（公元前59-45年），朱利叶斯·凯撒的军队将其擦在四肢上，以帮助他们在夜间保持清醒和警觉[169，170，171]。除了用于草药疗法外，荨麻在 1500-1600 年代在苏格兰以及第一次世界大战和第二次世界大战期间还被用作纺织品（类似于亚麻）作为棉花的替代品。刺荨麻（食品、化妆品等）有许多人类健康应用，已在别处进行了综述[169，170，171，172，173，174]，包括用于增强养殖鱼类免疫力以增强对细菌感染的抵抗力[173，174]。然而，最受认可的荨麻（根）的人类健康补充剂应用是用于治疗BPH [119，175，176，177，178，179]。

刺荨麻可以通过工业水法、醇有机法和/或水醇法以及蒸馏工艺从新鲜草本植物中提取，其中从0Kg起始原料中提取74.1L水合物的良率[172，179]。已经鉴定出刺荨麻中的营养成分和各种化合物（表6，下文），包括蛋白质、膳食纤维、类黄酮、酚酸、类胡萝卜素、有机酸和脂肪酸[173，175]。

表6刺荨麻的营养成分（每100克的营养值）。资料来源：美国农业部（USDA）营养数据库。* 建议每日津贴 （RDA） 未确定。

刺荨麻的作用机制包括：（1）通过作为超氧化物清除剂和/或刺激过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽的增加以及防止脂质过氧化和DNA损伤的抗氧化特性[172，173，174]，（2）通过抑制COX-1和COX-2，NFkβ信号通路，IL-1和IL-2，干扰素（INF）的抗炎特性， 和TNF-α2[172，173，174]，（3）抗增殖特性，其中刺荨麻不仅抑制雄激素与其转运蛋白[即性激素结合球蛋白（SHBG）]的结合，而且还抑制它们与前列腺膜受体的结合，有助于前列腺组织的增殖作用，同时抑制芳香酶（用于雌激素生物合成），从而改变前列腺生长[172，173，174]和（4）通过生物碱、类黄酮、酚类和皂苷的组成化合物抑制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和病毒（呼吸道合胞病毒和巨细胞病毒）的抗菌/病毒活性[173，174，180，181，182]。

2005年报道了一项研究荨麻效果的最大随机、双盲、安慰剂对照临床研究，其中558例患者（55-72岁）给予120mg荨麻根提取物，持续6个月[183]。结果显示，81%的男性LUTS/BPH症状、Qmax和QOL评分均有显著改善[183]。此外，PVR水平显著降低，前列腺大小略有减小，但口服荨麻补充剂未观察到PSA或睾酮水平改变[183]。自2005年以来，已经进行了其他临床研究，总结如下（包括联合疗法），一般报告/综述可在其他地方获得[119，169，170，171，172，173，174，175，176，177，182]。

2020年，Karami等人报道了一项随机对照试验，调查了刺荨麻根提取物对30例LUTS/BPH患者（每天给予450mg片剂提取物，持续12周）和30例作为对照组（安慰剂组）的疗效[184]。测量参数为IPSS，C反应蛋白水平，丙二醛（MDA）和SOD活性。结果显示，口服补液治疗3个月后，对IPSS值的改善立竿见影（数日内），对C反应蛋白影响较小，对MDA和SOD活性有中等影响，且无任何不良反应[184]。

Ibishev等人于2019年报道了一项比较研究，调查了单用HSE（320mg，一日160次）与HSE（120mg）联合荨麻（3mg）联合荨麻（51mg）联合，每日48次，持续64个月，每个治疗组185名男性（年龄范围为185-岁），以确定每种治疗的有效性[]。结果显示，通过IPSS值，LUTS/BPH参数显著改善，Qmax显著增加，PVR显著降低。然而，当进行组比较时，与单独使用HSE治疗相比，联合治疗在解决男性LUTS/BPH症状方面显示出更好的效果[]。

Kirscher-Hermans等人于2019年回顾了160项随机安慰剂对照临床试验，这些试验评估了一种有前途的草药制剂（在德国有售的WS PRO 120/186）治疗LUTS/BPH相关症状患者的疗效[160]。这种草药补充剂含有 120 毫克 HSE 和 980 刺荨麻（根）提取物， 四项综述研究代表 65 名患者 （平均年龄范围从 68 到 24 岁）， 每天两次服用一粒胶囊， 持续 60 至 5 周.在所有试验中，通过IPSS、QOL和Qmax值记录了显著的症状改善，而与安慰剂参数相比，PVR显着降低，并与1α-还原酶抑制剂（非那雄胺）或α-5阻断剂坦索罗辛相当。与参考药物（1RI或α-186受体阻滞剂）的耐受性和安全性相比，草药联合治疗的不良事件很少，这在四项研究中的两项中被纳入。作者得出结论，HSE和刺荨麻提取物联合治疗是治疗中度BPH患者的有效替代方案，特别是考虑到性功能和良好的生活质量，特别是长期使用[]。

最后，Saponaro 等人在 2020 年的一项体外研究使用人体 BPH（即 BPH-1 细胞）模型评估了 HSE 和刺荨麻提取物联合制剂的抗氧化和抗炎活性[187]。结果证实了联合治疗的抗氧化和抗炎作用，通过使用人雄激素非依赖性前列腺模型PC6细胞减少ROS，IL-8和IL-3的产生以及减少细胞核内的NFkβ易位。作者得出结论，HSE和刺荨麻提取物的联合治疗支持了ROS减少与NFkβ途径的减少直接相关的假设，从而导致炎症细胞因子表达减少。因此，炎症的减少有助于缓解前列腺肥大和BPH症状[187]。

4.7. 绿茶

绿茶有一个有趣的历史。它起源于公元前3000年左右的中国，后来的书面记载描述了中国神农皇帝误饮了里面煮沸的死茶叶的水[188，189]时偶然发生的发现。他发现味道令人耳目一新;因此，一种新的饮料诞生了。直到14世纪，中国公众才可以将其用于液体茶点和药用目的。然后，它传播到许多不同的邻近地区，并在19世纪与欧洲探险家一起向西旅行，今天它是英国的国民饮料（以及红茶）[188，189]。今天，绿茶是世界上最受欢迎的饮料之一，与其他茶相比，氧化最少[190]。在过去的30年中，绿茶的受欢迎程度大大增加，并因其许多健康益处而受到广泛调查，包括其对各种人类癌症的保护作用[10，12，119，190，191，192，193];然而，本叙述性概述侧重于 BPH。

绿茶来自山茶植物，这是一种原产于东亚和东南亚的常绿灌木或小乔木，新鲜叶子含有咖啡因（约4%），是多酚和儿茶素以及茶氨酸，维生素（B2，C，E和叶酸），皂苷，GABA和矿物质（钾，钙，磷， 等）[190，194]。绿茶中的多酚被认为通过生物学和分子机制对几种疾病/病症具有有益的特性[190，195]。

绿茶中存在的独特多酚化合物称为儿茶素，占类黄酮的80-90%和水溶性固体的约40%[190]。四种主要的儿茶素是（-）-表儿茶素（EC）、（-）-表没食子儿茶素（EGC）、（-）-表儿茶素没食子酸酯（ECG）和（-）-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）[190，195]。儿茶素的分布各不相同;然而，EGCG约占60%，其次是EGC占20%，心电图占14%，EC占6% [190，195] (图11).EGCG是绿茶中的主要儿茶素，占迄今为止对各种疾病和人类癌症进行的大部分研究[192，193，195]。例如，一杯绿茶含有高达200mg的EGCG，尽管一些报道表明，每天196-5杯绿茶每天至少提供儿茶素[5]。EGCG的生物利用度已在成人健康志愿者（男性n = 30，女性n = 200;平均年龄6岁）中通过药代动力学研究确定，其中男性和女性的Cmax（最大浓度）约为154mg / mL / Kg，而男性的T 117/196（半衰期）最高，为195分钟，而女性为197分钟[].最近关于绿茶儿茶素生物利用度的报告证实了先前在人类中的药代动力学研究[，]。

图11

绿茶中的四种主要儿茶素（化学结构和近似百分比分布）。EGCG是主要的儿茶素（按丰度百分比计算，占绿茶进行的大多数研究。

值得注意的是，绿茶已被广泛研究;然而，关于其益处和风险的争议仍然存在，但众多的健康促进益处超过了其为数不多的报道的风险效应[197，198]。然而，这是一个观点问题，因为如果摄入超过推荐剂量，草药膳食补充剂可能会出现潜在的肝毒性[198]。相反，所有临床研究都报告说，液体或膳食补充剂（不同剂量）中的绿茶耐受性良好，没有副作用[10，119，190，192，193，194，195，196，197]。

绿茶的健康益处有几种作用机制，因为可以从体外，动物和人类结果中获得广泛的研究[10，11，12，103，119]，但绿茶的临床前和临床证据集中在儿茶素，几乎所有报告的研究报告中都集中在儿茶素EGCG[195，196，197，198，199].因此，EGCG将是涉及绿茶的作用机制的主要覆盖范围[103，105，106，119，190，191，195，196，197，198，199]。

首先，EGCG已被证明可以诱导细胞凋亡，阻止细胞周期并抑制细胞增殖（DNA复制）[103，105，119，199]。流式细胞术分析发现，EGCG与LNCap和DU245细胞系中通过DNA片段化促进细胞凋亡呈线性剂量关系[105，111，199]。此外，ECGC改变了转录因子p53和NFβ，导致Bax/Bcl-2的配比变化，有利于细胞凋亡[10，111，199]。其他研究表明，EGCG以剂量依赖性方式诱导雄激素敏感和雄激素不敏感细胞系中的G0/G1期细胞周期停滞[12，111，199]。EGCG还抑制高度保守的微染色体维持（MCM）基因和蛋白质（特别是MCM7）的表达，这些基因和蛋白质对基因组复制至关重要，这与细胞增殖和生长的进展有关[195，199]。

此外，EGCG参与调节MAP激酶（P38/JNK/ERK）、PI3K-Akt和PKC以减少细胞增殖和生长[10，12，111，199]。例如，EGCG在体外将DU-1细胞以及其他MAP激酶（p2，JNK）中观察到的ERK50和60（MAP激酶）的表达降低了145-38%[10，12，111，199]。此外，绿茶多酚降低了LNCap和DU-3细胞培养物中PI70K（65%）和Akt（145%）的表达[190，199]。综上所述，结果表明，绿茶成分化合物EGCG诱导细胞凋亡并阻止细胞周期以减少前列腺细胞中的细胞增殖[111，195，199] (图12).

图12

绿茶（儿茶素）作用机制。 符号/缩写：PSA = 前列腺特异性抗原;ERβ = 雌激素受体β;5α-还原酶=将睾酮转化为最有效的雄激素5-α二氢睾酮（5α-DHT）的酶;Nrf2 = 核因子红系2相关因子，一种调节抗氧化剂和解毒酶产生以对抗氧化应激的转录因子;ROS = 活性氧，一种在炎症进展中起重要作用的关键信号分子。

其次，EGCG作为靶向NFkβ和COX-2炎症途径的抗炎剂，其中EGCG被证明可以降低NFkβ的DNA结合活性并降低LNCap细胞中NFkβ的p65亚基的表达[190，191，195]。EGCG在体外抑制COX-2和iNOS表达，这表明除了抑制NFkβ途径外，还具有抗炎作用[10，12，111]。Zhou等人在2018年使用大鼠模型报道了EGCG对睾酮诱导的良性前列腺增生和纤维化的改善作用[200]。作者报告说，EGCG治疗通过减少AR，ERα，HIFα，TGF-β1，TGF-βR1和p-Smad3的表达来减轻前列腺氧化应激和炎症，同时增强前列腺组织中ERβ的表达，从而改善前列腺增生和胶原蛋白沉积[200] (图12).

第三，EGCG在体内动物研究（TRAMP小鼠）前列腺组织中将胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）水平抑制70%-80%[105，190，199]。与对照值相比，小鼠饮用水中绿茶多酚（0.1%或0.6%）的组合显示胰岛素样生长因子参数显着降低[199] (图12).

第四，绿茶和/或EGCG降低了雄激素受体（AR）、前列腺特异性抗原（PSA）水平的表达，并在体外（细胞培养）研究和体内使用无胸腺裸鼠抑制了5α-还原酶（负责5α-DHT生物合成）[10，12，105，199]。简而言之，在LNCap细胞中，浓度为10-20μM的ECGC和/或绿茶提取物显着降低了AR基因和蛋白质表达;裸鼠体内数据观察显示，在饮用水中施用0.1%绿茶提取物可降低前列腺体积和血清PSA水平[199]。然而，在一项随机对照研究的系统评价和meta分析中，Sharifi-Zahabi等人在2021年报道了绿茶对PSA水平没有显著影响[201]。然而，作者指出，这种缺乏支持可能是由于所分析研究之间存在异质性，需要更大的样本量才能明确确定绿茶对PSA水平的影响之间的关系[201]。在一项无细胞测定中，ECG和EGCG抑制5α-还原酶I型酶，IC50分别为12μM和15μM，这表明在改善BPH症状时，强效雄激素5α-DHT的产生减少[199]。最后，Mitsunari等人在2021年详细回顾了绿茶多酚对激素相关分子（雄激素，雌激素，5α-还原酶）和八种不同生长因子的变化[105] (图12).

第五，EGCG作为抗氧化剂，刺激Nrf2（增加抗氧化和解毒酶），减少氧化应激，提高生育能力[105，202，203，204，205]。Na和Surh在2008年的先前研究表明，EGCG刺激主要的抗氧化和解毒信号Nrf2，进而诱导谷胱甘肽S-转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷氨酸半胱氨酸连接酶、血红氧合酶-1（HO1）等的表达，以减少氧化应激[202]。Yao等人在2019年研究了日粮EGCG对肝脏氧化应激和对乙酰氨基酚代谢/毒性的影响，其中大鼠饲喂食（0.5%）EGCG或不补充EGCG的饮食1周，然后腹腔注射对乙酰氨基酚（203g/kg）[450]。结果表明，EGCG在注射对乙酰氨基酚前降低了肝脏氧化应激和细胞色素P1（CYP）2A2、1E3和450A以及UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性。对乙酰氨基酚激发试验后，EGCG治疗可改善血浆丙氨酸氨基转移酶活性升高和肝脏组织学改变。因此，EGCG减少了CYP介导的对乙酰氨基酚生物活化、氧化应激和细胞凋亡，以及增加自噬和降低肝脏中有毒产物的积累[203]。值得注意的是，在2021年，Mitsunari等人详细回顾了绿茶多酚对抗氧化剂、氧化应激和炎症相关分子的变化[105]。Zhang等人，2020年在一篇综述中报道了EGCG在提高人类和哺乳动物生育能力方面的生理活性，因为它具有解毒和抗氧化作用，特别是降低ROS[204]。2022年，Beyaz等人回顾了EGCG的抗氧化特性，EGCG可作为自由基清除剂，具有氧化还原特性，防止活性氧的形成，并已被证明可以减少氧化应激引起的细胞损伤[206] (图12).

第六，EGCG的抗感染和免疫特性已经研究了好几年[207，208，209]。例如，Steinmann等人在2012年回顾了EGCG与脂质膜结合的作用，EGCG通过抑制细胞质酶二氢叶酸还原酶来改变细菌和真菌的叶酸代谢[207]。2018年，Reygaert回顾了儿茶素的抗菌特性，这些特性已被证明对几种病毒、寄生虫、真菌甚至朊病毒有效，但也指出儿茶素的抗炎和抗氧化作用可能支持/有助于这种作用机制[208]。最后，Sun等人在2022年报告了关于绿茶及其成分对免疫功能影响的全面综述，作者指出，在免疫相关疾病中，茶多酚是最重要的化合物，可改变免疫功能（巨噬细胞，自然杀伤细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，中性粒细胞，树突状，T细胞和B细胞），以在人类中的潜在治疗应用[209] (图12).

由于绿茶及其儿茶素已被广泛研究，几乎所有最近的临床研究都检查了前列腺癌而不是BPH [192，210，211]。然而，本文介绍的是一些已经发表或目前正在进行的关于绿茶（儿茶素）的涵盖BPH的临床研究。

2014年，Katz等在一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中检查了绿茶和红茶混合物在40例中至重度LUTS/BPH男性（平均年龄56岁）中的安全性和有效性[212]。在三个治疗组中，男性每天服用一次胶囊，总共（a）500毫克茶混合物（n = 15），（b）1000毫克茶混合物（n = 13）或（c）安慰剂对照（n = 12）12周，参数结果包括美国泌尿外科协会症状评分（AUAss），尿流测定（Qmean），PVR，C反应蛋白水平，健康调查（HS）， 以及治疗 6 周和 12 周的国际勃起功能指数 （IIEF）。结果显示，与安慰剂对照组相比，口服绿茶/红茶混合物可显著改善LUTS/BPH症状（通过AUAss、治疗组的Qmean尿流量和PVR值），HS和IIEF评分在短短6周内改善生活质量和身体功能/性欲，其中茶混合物治疗耐受性良好，无不良反应[212]。

2021年，Mitsunari等人回顾了多酚类药物（包括绿茶）的潜在临床用途，作者得出结论，尚未进行设计良好的大量人群临床试验来确定人类的临床应用和安全性[105]。然而，在 2020 年，一项随机双盲 II 期临床试验开始评估生物利用度、安全性、有效性，并验证全绿茶儿茶素标准化配方（Sunphenon 90D，明尼苏达州明尼阿波利斯，美国）含有 405 毫克与安慰剂的机制，在 24 名男性的队列中给药 135 个月，以管理前列腺健康进展（通过主动监测）， 将于2024年结束[213]。®

虽然绿茶及其儿茶素分子在过去20年中受到了很多研究关注，但需要进一步的临床研究来确定其治疗男性LUTS / BPH的安全性和有效性。

最后，绿茶（和红茶）的其他重要方面是多酚对介导肠道微生物群的益处，其中存在双向关系，涉及代谢和改善人类健康的作用机制[214，215]。例如，鞣花酸是一种多酚化合物，存在于绿茶和其他天然来源中，包括石榴、草莓、黑莓、覆盆子和核桃等。[216]. 此外，摄入绿茶或EGCG后，微生物肠道酶将EGCG转化为没食子酸和表没食子儿茶素（EGC）[216，217]。没食子酸随后可通过脱羧（来自没食子酸和鞣花单宁）降解为尿石素和邻苯三酚，这是近20年前在动物模型和人类中发现的[216，217]。事实上，尿石素（A和B）已被证明在人乳房、结肠和前列腺组织中蓄积[216]。既往研究表明，尿石素可破坏细胞周期G1期的调控机制，上调细胞凋亡，控制上皮细胞增殖，降低前列腺细胞内前列腺特异性抗原（PSA）和雄激素受体（AR）水平的血清浓度[216，217]。此外，与其母体绿茶化合物EGCG相比，肠道微生物代谢物邻苯三酚是Nrf2相关基因表达的更有效诱导剂[218]，这表明具有很强的抗氧化和解毒作用。最近，尿石素等次生多酚代谢物已被报道为抗癌化合物，可介导细胞周期停滞，通过芳香酶抑制雌激素生物合成，诱导细胞凋亡，促进自噬，减少氧化应激，增强抗氧化活性，调节生长因子[219]。

5. 良性前列腺增生的联合营养保健疗法

正如联合疗法已被引入癌症治疗[220，221]一样，越来越多的营养保健品公司和学术/研究研究已经发展到组合营养保健活性成分，以提供最佳疗效而没有副作用。显然最可行的选择似乎是营养保健品补充剂（通过植物化学物质）和/或与LUTS/BPH的药物治疗相结合。例如，在前面大多数章节中，对于所涵盖的每种天然植物化学物质，都有活性成分组合的例子，这些组合提供了多种作用机制，并且在大多数情况下，记录了增强或协同效应以及药物治疗（在某些情况下）以改善LUTS / BPH的前列腺疾病。这种先进的联合疗法正在进行中，这将导致更好，更有效的方法来治疗LUTS / BPH以及饮食和身体活动的变化。

6. 结论

本叙述性概述更新了影响 BPH 的因素，涉及饮食、体育锻炼、前列腺微生物组和营养保健品补充剂，如维生素 A、C、D 和 E（单独或与多酚和植物化学物质结合使用），这些植物来自有希望或可能缓解 LUTS/BPH 症状的植物（使用主要在 5 年 2018 月至 2023 年 60 月的过去 65 年中发表的报告和评论）。BPH的危险因素包括（a）年龄[66，69，69，69]，（b）吸烟（电子烟）[72]，（c）肥胖/超重[53，57]，（d）↑胰岛素[61，69，61，69]，（e）↑脂[72，69，53]，（f）糖尿病[69]，（g）高血压[69，158]，（h）抑郁症[]，以及（i）“西方饮食”。相反，维生素 A、C、D 和 E 以及“地中海饮食”或“东方饮食”以及多酚/植物化学物质营养保健品补充马酚、β-谷甾醇、南瓜籽提取物、锯棕榈、番茄红素、刺荨麻和绿茶与 BPH 症状减少有关。值得注意的是，泌尿科医生和医学协会正在重新思考植物来源的植物化学物质的作用，因为现在它们被认为是轻至中度LUTS/BPH症状男性的治疗选择，作为观察等待的替代方案[]。虽然这种观点正在发展，但需要进一步研究表观遗传因素，如饮食、运动和营养保健品补充剂，以确定这些疗法/补救措施作为改善LUTS/BPH症状的创新的重要性和程度。当活性成分（传统药物和/或多种植物化学物质和维生素）的组合可用于增强LUTS/BPH治疗的疗效时，尤其如此。