DOI: 10.54457/DR.202301008© Diseases & Research 2023

【摘要】 重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF ）在临床上的主要适应证是多种病因引起的中性粒细胞减少症。近年来， rhG-CSF 在生殖医学部分疾病的临床研究和治疗中被证实有一定疗效且对母儿安全，但目前尚无权威的专家共识与指南发布。为规范 rhG-CSF 在生殖医学相关领域的研究和合理应用，中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会（简称 专委会）组织相关学科专家，依据国内外临床和基础研究进展，结合我国国情制定了《rhG-CSF 在生殖医学相关领域应用的专家共识》。基于循证证据对 rhG-CSF 在生殖医学中的适用人群、用药方法、停药时机等做出推荐。专家建议， 经过医生与患者在可能的病因、用药指征与不良反应、不同妊娠结局以及可能发生的风险等充分沟通后，需告知患者 rhG-CSF 治疗在涉及到遗传异常、胚胎异常、异位妊娠以及其他不明情况下无益，且经过患者签署超说明书用药和治疗知情同意书后，才可将 rhG-CSF 用于常规治疗无效的薄型子宫内膜、不明原因复发性流产、不明原因反复胚胎种植失败、人绒毛膜促性腺激素上升缓慢和胚胎发育迟缓的患者。

【关键词】 重组人粒细胞刺激因子; 生殖医学; 薄型子宫内膜; 复发性流产; 反复胚胎种植失败

  近年来，重组人粒细胞刺激因子（ Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor, rhG-CSF ）在常规治疗无效的薄型子宫内膜、反复种植失败（recurrent implantation failures ，RIF) 等患者的治疗方面取得了一定的进展。但在生殖医学领域还存在对 rhG-CSF 临床用药新进展、药物作用机理、用法和副作用等不甚了解。rhG-CSF 在生殖医学中的应用存在两个极端：一部分妇产科医生不知道如何使用而不敢使用；另一方面，一些妇产科医生对无明确指征的患者大量或过量使用。  为规范 rhG-CSF 在生殖医学领域的临床应用，本专委会组织妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学及药理学等相关领域的专家组成共识编写组，依据国内外的研究进展，结合我国的实际情况，共同讨论制定了此专家共识。本共识围绕 rhG-CSF 在薄型子宫内膜、不明原因反复种植失败（ unex- plained recurrent implantation failures ，URIF ）、不明原因复发性流产（ unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA ）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonado- tropin ，HCG ）上升缓慢及胚胎发育迟缓的应用，聚焦适用人群、禁忌症、用药方法、用药前后的相关检查、用药监测、 药物不良反应的观察和管理、孕期用药的母婴安全性等， 给出客观的评价说明和指导建议。

1. rhG-CSF 在生殖医学领域的临床应用

1.1. rhG-CSF 在薄型子宫内膜患者的应用  研究表明，子宫内膜过薄会导致妊娠率降低[1,2]，适当的子宫内膜厚度和形态对成功妊娠至关重要[3,4] ，但“ 薄型”和 “ 正常”子宫内膜的界限目前仍存在争议，大多研究者认为内膜最小厚度应为 7.0 mm 及以上才有利于获得最佳妊娠率[1,2]。因此，目前临床上大多将低于 7.0 mm 作为薄型子宫内膜的判断标准。临床治疗薄型子宫内膜的常规方法包括大剂量雌激素、低剂量阿司匹林和中药等。除以上常规治疗方法外， rhG-CSF、西地那非、已酮可可碱、维生素 E、左旋精氨酸及富含血小板血浆等是近年兴起的治疗方案。因 rhG-CSF 治疗成本较低、使用方便，研究证据支持较充分，在薄型子宫内膜治疗中逐渐得到了更多临床医生的认可。  目前,薄型子宫内膜患者应用G-CSF有效性的基础研究和临床证据主要有:基础研究证实宫腔灌注rhG-CSF可影响子宫内膜血管重塑、改善子宫内膜血流和厚度[5] 。rhG-CSF可提升子宫内膜中血管内皮生长因子(vacular endothelial growth factor, VEGF)的表达量,可增加整合素avβ3和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)表达[6] ,亦可通过对滋养层和蜕膜局部的免疫调节促进母胎界面的免疫耐受[7] 。而针对体外受精-胚胎移植(In-vitro fertilization and embryo transplantation,IVF-ET)或单精子卵胞浆内注射(In-tracytoplasmic sperm injection,ICSI)的薄型子宫内膜患者,无论是新鲜胚胎移植还是冻融胚胎移植,采用rhG-CSF宫腔灌注可增加子宫内膜厚度,改善子宫内膜下血流状况,提高临床妊娠率[5,8-14]。对于RSA的患者,采用宫腔灌注rhG-CSF也可改善子宫内膜容受性,降低流产率[15,16]。【专家观点和建议】1.1.1薄型子宫内膜宫腔灌注rhG-CSF的适用人群:经过个体化的综合病因筛查与分析,对于常规雌激素、阿司匹林和中药治疗无效的薄型子宫内膜患者,可以尝试宫腔灌注rhG-CSF改善子宫内膜容受性。1.1.2不同助孕、移植方式患者宫腔灌注rhG-CSF的临床应用建议:1.1.2.1拟行新鲜周期胚胎移植患者可于HCG日行宫腔灌注rhG-CSF300μg[9]1.1.2.2拟行冻融胚胎移植且采用激素替代治疗准备内膜患者,可于月经第8天、11天、13天宫腔灌注rhG-CSF,每次300μg。1.1.2.3拟自然受孕的患者,可于围排卵期(排卵前2天、前1天、排卵当天)连续3天行rhG-CSF宫腔灌注治疗,连续治疗2个月经周期;或月经干净后2~3天开始宫腔灌注rhG-CSF,每次300μg,隔2~3天灌注1次,共3~4次[15]。

1.2.rhG-CSF在不明原因RIF患者的应用  RIF指女性年龄