单克隆抗体药物的全面解析

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单克隆抗体药物的全面解析

2024-07-11 04:38| 来源: 网络整理| 查看: 265

利妥昔的发展历程

1997年利妥昔单抗-美罗华在美国上市,是全球最畅销的单抗类药物之一,获批的适应症有:滤泡性非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)等。

至今已在市场上驰骋20年,近几年业绩如下:2014年75亿美元;2015年73亿美元; 2016年72.27亿美元;2017年73.88亿美元; 2018年68.01亿。

从国内角度:

2000年批准利妥昔进口,在2015年PDB国内样本医院中,美罗华销售额统计为15.9亿人民币。

国内利妥昔单抗于2018年在研并注册申报的企业已经有 14 家,复宏汉霖、信达生物、海正药业、正大天晴、信达生物等知名企业争相布局,竞争十分激烈。

2014年3月,复宏汉霖HLX01(重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液)获得CFDA非霍奇金淋巴瘤(NHL)的I、II、III期临床试验批件,2015年3月该适应症开启三期临床。目前三期进行顺利。

2015年5月,复宏汉霖公司HLX01获得了类风湿性关节炎(RA)的适应症临床批件,目前在一期临床。

2016年9月,复宏汉霖治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤相关临床试验患者招募将结束,研究内容为多中心、随机、双盲、阳性平行对照比较重组人鼠嵌合抗CD20+单克隆抗体(HLX01)联合CHOP方案(H-CHOP)与利妥昔单抗(MabThera)联合CHOP方案(R-CHOP)在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)初治患者中的III期临床疗效及安全性的临床研究。招募病例人数为320人

2017年10月复宏汉霖的利妥昔单抗注射液(原名为重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液)申报上市,受理号 CXSS1700026,适应症为非霍奇金淋巴瘤。2017年12月11日,上市申请获 CDE 承办受理。

2018年1月29日,CDE发布拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示(第二十六批),公司控股子公司“利妥昔单抗注射液”上市申请被纳入优先审评公示名单。国内首个生物类似药上市进入最后冲刺阶段。

2018年2月6日,正式纳入优先审评审批。

2019年2月25日:国家局官宣,复宏汉霖「利妥昔单抗」获批上市。

此也宣告着首个国产生物类似药利妥昔单抗获批上市。

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利妥昔单抗(抗CD20单抗),那么CD20是什么?

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一:

我们来看一下CD20的蛋白结构,它由4个跨膜结构域、2个细胞外环和2个细胞质结构域组成,胞质结构域形成N和C端。该蛋白功能涉及调节B细胞活化和增殖,可能作为钙离子通道发挥作用(如Fig. 1.)。

Fig. 1. Tetra-spanning structure of CD20. E (Extracellular), T (Transmembrane) and C (Cytoplasmic).

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CD20在大多数B细胞恶性肿瘤中都有表达,但在pro-B、血浆或造血干细胞上不表达,这使其具有良好的肿瘤特异性,发育初期的B细胞以及产生抗体的浆细胞不会受到抗CD20单抗治疗的影响。

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CD20的高表达(在大多B细胞系上约有1-20万copies),并且在与抗CD20单抗药物结合后,CD20不会从细胞表面脱落,这使得CD20成为一个在补体依赖性细胞毒性反应(CDC) 和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC) 机制中有吸引力的免疫治疗靶点。

综合CD20蛋白的特点以及结合抗CD20单抗在治疗B细胞淋巴癌的显著疗效,说明以CD20为靶点的定向治疗具有异质性的特点和作用机制。

CD20是淋巴癌、白血病和某些自身免疫等疾病治疗的热门目标靶点,其在免疫治疗领域的应用非常广泛。但因为全长CD20蛋白的表达难度高、活性不稳定等因素,目前市面上很难找到合适的CD20蛋白用于活性分析。

为了解决这些问题,ACROBiosystems专门设计开发了全球独有的分别由HEK293 cells和Insect cells表达的多次跨膜全长CD20蛋白,并对蛋白的纯度、活性等性能进行了多方位的验证,推荐用于ELISA/ SPR/ BLI等实验。除此之外,ACROBiosystems还可提供用于免疫、CD20-CAR阳性率检测的全长CD20蛋白,欢迎咨询。

ACROBiosystems自主研发的全长CD20膜蛋白

产品列表

分子:CD20/MS4A1

Cat. No. Host Product Deion CD0-H55Ha Insect Cells-HI5 Human CD20/ MS4A1Full Length Protein, His Tag (Insect cell) CD0-H52H3 HEK293 Human CD20/ MS4A1Full Length Protein, His Tag (HEK293)

产品特点

全长CD20蛋白由真核系统表达具有完整的天然构象(同时具有small loop和big loop)

全长CD20具有更好的活性,可用于ELISA /SPR/ BLI等实验

*ACRO还可提供用于免疫/ CD20-CAR阳性率检测的全长CD20蛋白,

ACRO提供的全长CD20蛋白活性经ELISA/ SPR验证,可免费提供相应的Protocol

1. ELISA (Cat. No.CD0-H55Ha, Insect cell & Cat. No.CD0-H52H3, HEK293)

Immobilized Human CD20 Full Length, His Tag, Insect cell (Cat. No. CD0-H55Ha) at 2 μg/mL (100 μL/well) on Nickel Coated Plate, can bind rituximab with a linear range of 0.313-1.25 μg/mL.

点击申请Protocol

Immobilized Ofatumumab at 10 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CD20 Full Length, His Tag, HEK293 (Cat. No. CD0-H52H3) with a linear range of 2-31 ng/mL (in presence of DDM and CHS).

点击申请Protocol

2. SPR (Cat. No.CD0-H55Ha, Insect cell & Cat. No.CD0-H52H3, HEK293)

Ofatumumab (Human IgG1) captured on CM5 chip via ant-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD20 Full Length, His Tag, insect cell (Cat. No.CD0-H55Ha) with an affinity constant of 2.977 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore T200).

Ofatumumab (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD20 Full Length, His Tag, HEK293 (Cat. No. CD0-H52H3) with an affinity constant of 3.57 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore T200).

参考资料:

1. CD20-based Immunotherapy of B-cell Derived Hematologic Malignancies. Current Cancer Drug Targets, 2017, 17, 423-444.

2. The Biology of CD20 and Its Potential as a Target for mAb Therapy. Curr Dir Autoimmun. Basel, Karger, 2005, 8, 140–174.

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